Debljina je jedan od vodećih javnozdravstvenih problema. Ona je, uz genetsku predispoziciju, glavni čimbenik rizika za osteoartritis, a utječe i na reumatoidni artritis. Masno tkivo na zglobove u artritisu djeluje biomehaničkim i humoralnim mehanizmom. Humoralni mehanizam je kompleksan, a uloga adipokina u patogenezi artritisa još uvijek nije potpuno jasna. Pretpostavlja se da nijedan adipokin samostalno nije dovoljan da uzrokuje oštećenje zgloba, nego tek poremećaj odnosa leptina i drugih adipokina uzrokuje upalno-destruktivne procese. Nije jasno radi li se o primarnoj ili  sekundarnoj uključenosti adipokina u procese upale u zglobu i koliki je utjecaj adipokina iz visceralnog masnog tkiva, a koliki lokalno sintetiziranih adipokina iz različitih struktura zgloba. Adipokini dominantno djeluju proupalno i oštećujuće na hrskavicu, mada mogu imati i protektivno djelovanje. Bolje poznavanje uloge adipokina u patogenezi artritisa ne samo da omogućuje bolje poznavanje patofizioloških procesa u osteoartritisu i reumatoidnom artritisu, nego otvara mogućnosti za razvoj novih lijekova.

Članak objavljen u časopisu Reumatizam: Jelcic J.  Masno tkivo i kost. Reumatizam. 2012;59(2):13-22.

 

Masno tkivo i kost

Fat tissue and bone

 

Jozo Jelčić

Zavod za endokrinologiju, Interna klinika Rebro, KBC Zagreb, Kišpatićeva 12, 10000 Zagreb,

 

SAŽETAK

Debljina je jedan od vodećih javnozdravstvenih problema. Ona je, uz genetsku predispoziciju, glavni čimbenik rizika za osteoartritis, a utječe i na reumatoidni artritis. Masno tkivo na zglobove u artritisu djeluje biomehaničkim i humoralnim mehanizmom. Humoralni mehanizam je kompleksan, a uloga adipokina u patogenezi artritisa još uvijek nije potpuno jasna. Pretpostavlja se da nijedan adipokin samostalno nije dovoljan da uzrokuje oštećenje zgloba, nego tek poremećaj odnosa leptina i drugih adipokina uzrokuje upalno-destruktivne procese. Nije jasno radi li se o primarnoj ili  sekundarnoj uključenosti adipokina u procese upale u zglobu i koliki je utjecaj adipokina iz visceralnog masnog tkiva, a koliki lokalno sintetiziranih adipokina iz različitih struktura zgloba. Adipokini dominantno djeluju proupalno i oštećujuće na hrskavicu, mada mogu imati i protektivno djelovanje.

Bolje poznavanje uloge adipokina u patogenezi artritisa ne samo da omogućuje bolje poznavanje patofizioloških procesa u osteoartritisu i reumatoidnom artritisu, nego otvara mogućnosti za razvoj novih lijekova.

Ključne riječi: debljina, masno tkivo, adipokini, osteoartritis, reumatoidni artritis

 

SUMMARY

Obesity is one of leading public health issues. Along with genetic predisposition it is the main risk factor for osteoarthritis and it also has an influence on rheumatoid arthritis. Fat tissue acts on arthritic joints through a biomechanical and humoral mechanisms. The humoral mechanism is complex and the role of adipokines in the pathogenesis of arthritis is still not entirely clear. It is assumed that no adipokine can cause joint damage on its own, but only a dysfunction in a relationship between leptine and other adipokines can cause inflammatory-destructive processes. It remains unclear whether the involvement of adipokines is primary or secondary in the process of joint inflammation. The relative influence of visceral fat tissue adipokines as compared to that of locally synthesised adipokines from various joint structures is unclear. Adipokines have a predominantly pro-inflammatory action and destroy the cartilage, although they can also have a protective action. A better knowledge of the role adipokines play not only allows for a better knowledge of pathophysiological processes in osteoarthritis and rheumatoid arthritis, but it also opens possibilities for development of new therapies.

Key words: obesity, fat tisue, adipokines, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, bone fracture

 

UVOD

Već 20-tak godina je poznato da masno tkivo predstavlja vrlo aktivnu endokrinu žlijezdu koja izlučuje brojne proteine koji imaju autokrino, parakrino i endokrino djelovanje (1). Među njima su citokini, hemokini i hormoni (adipokini), koji sudjeluju u različitim fiziološkim procesima: regulaciji prometa energije i tjelesne težine, uzimanju hrane, reprodukciji, metabolizmu ugljikohidrata, masnoća i kosti, upali, zgrušavanju krvi i drugim. Masno tkivo izlučuje adipokine: leptin, adiponektin, rezistin, visfatin, vaspin, chemerin, apelin, omentin. Uz to ono izlučuje i različite citokine koji imaju proupalno djelovanje, kao što su IL-1, IL-6, TNFa. Izlučuju ih ne samo  masne stanice, nego i druge stanice uključene u strukturu masnog tkiva (fibroblasti, makrofagi, endotelne stanice i dr.). Sekretorno je posebno aktivno visceralno masno tkivo, odnosno bijelo masno tkivo u životinja (engl. white adipose tissue = WAT), koje je povezano s razvojem brojnih komplikacija u abdominalnom tipu debljine. Na masnim stanicama se nalaze receptori za gotovo sve hormone, autonomni živčani sustav i brojne citokine, preko kojih oni utječu na funkciju adipocita. Na taj način masno tkivo je uklopljeno u endokrini sustav kao jedna od žlijezda s unutarnjim lučenjem, a pod utjecajem je endokrinog, imunološkog i autonomnog živčanog sustava. U debljini dolazi do promjena koncentracije adipokina u serumu, ali i do promjena jačine njihovog djelovanja. U serumu raste koncentracija svih adipokina osim adiponektina, čija razina pada. Iako razina leptina u serumu raste, njegov učinak slabi zbog razvoja leptinske rezistencije.

Debljina povećava rizik osteoartritisa, a povezana je i s reumatoidnim artritisom. Masno tkivo na zglobove u osteoartritisu djeluje biomehaničkim i humoralnim mehanizmom. Humoralni mehanizam predstavlja osnovni mehanizam kojim masno tkivo u debljini utječe na razvoj osteoartritisa zglobova šaka, jer na njih sama tjelesna težina ne može djelovati biomehaničkim mehanizmom.

Adipokini u posljednje vrijeme privlače pažnju zbog toga što povezuju debljinu, upalu i artritis. Na hrskavicu zgloba mogu djelovati i destruktivno i protektivno, a ukupan učinak u debljini i artritisu još nije moguće sa sigurnošću definirati, mada izgleda da je dominantan upalno-destruktivni učinak. Njih ne izlučuju samo adipociti iz visceralnog masnog tkiva; i stanice koje se nalaze u strukturama zgloba, kao što su adipociti u infrapatelarnom masnom jastučiću, hondociti u hrskavici, sinovijalni fibroblasti i subhondralni osteoblasti imaju sposobnost sinteze i izlučivanja adipokina i upalnih citokina. Između adipokina i upalnih citokina postoji jasna povezanost: adipokini mogu lokalno stimulirati izlučivanje citokina, a s druge strane citokini, čija je razina u upali lokalno i u serumu povišena, mogu stimulirati adipocite na izlučivanje adipokina. Iako se razine adipokina u serumu mijenjaju ovisno o masnoj masi, odnosno BMI, ustanovljena je povezanost serumske razine nekih adipokina s jačinom osteoartritisa (OA) i reumatoidnog artritisa (RA) i neovisno o indeksu tjelesne mase. Međutim, zbog kompleksnog djelovanja adipokina nije jasno jesu li oni uključeni primarno ili sekundarno u patogenezu artritisa i je li njihov učinak dominatno destruktivan ili protektivan. Rezultati studija su kontradiktorni i još uvijek nedovoljni za sigurnu procjenu, ali dominira stav da u artritisu imaju dominantno destruktivan utjecaj na zglobnu hrskavicu. Danas je sve jasnije da su adipokini uključeni u patofiziološke procese u artritisu, dijelom preko disfunkcionalnog masnog tkiva u debljini, a dijelom neovisno o debljini i perifernom masnom tkivu. Poznavanje njihovog djelovanja na zglobne strukture u artritisu omogućuje bolje razumijevanje samog patološkog procesa u toj bolesti, ali također i razumijevanje povezanosti debljine i osteoartritisa, dva velika medicinska i javnozdravstvena problema današnjeg svijeta.

Adipokini mogu poslužiti kao veza između neuroendokrinog i imunološkog sustava, između vanjskih čimbenika koji uzrokuju debljinu (prehrane i stila života) i molekularnih događaja koji vode u komplikacije debljine, kao što su metabolički sindrom, maligne, upalne i autoimune bolesti (2,3).

 

Homeostaza hrskavice u zdravih osoba i u reumatskim bolestima

Zglobna hrskavica u odraslih osoba je avaskularno tkivo sačinjeno od samo jedne vrste stanica, hondrocita i hrskavičnog matriksa. Hrskavični matriks sačinjavaju brojne molekule, od kojih su najvažnije: različite vrste kolagena (dominantno tip II, a u manjoj mjeri još i tip VI, IX, XI i XXVII), nekolageni proteini i proteoglikani (4). Zglobna hrskavica je sačinjena od 4 sloja, površnog kojeg čine tanke tangencijalno raspoređene niti kolagena, dubljeg sloja s radijalno raspoređenim debljim nitima kolagena, još dubljeg sloja s radijalno raspoređenim i najdebljim nitima kolagena i najdubljeg sloja u kojem je kalcificirana hrskavica. Ispod njega se nalazi subhondralni dio kosti. Hondrociti su najbrojniji u površnim slojevima hrskavice, a prema dubljim slojevima se njihov broj prorjeđuje. S druge strane, volumen i udio proteoglikana prema dubljim slojevima hrskavice raste. Hrskavica predstavlja tkivo koje je aktivno i reagira na podražaje iz vana. Iako su hondrociti stanice koje se ne dijele, oni imaju funkciju u održavanju homeostaze hrskavice. To čine pomoću spore pregradnje matriksa, odnosno spore zamjene proteina matriksa. Taj proces još nije potpuno razjašnjen. Početni stimulus za aktivaciju gena i stimulaciju sinteze proteina vjerojatno je povezan s ozljedom. S obzirom da je hrskavica avaskularna u prehrani hondrocita sudjeluju aktivni membranski transportni sustavi, te GLUT3 i GLUT8 konstitutivni transportni proteini glukoze (5,6). Hondrociti sintetiziraju i izlučuju različite proteolitičke enzime koji su uključeni u sintezu, remodeliranje i obnovu vezivnog tkiva. Među proteinima koji razgrađuju hrskavične kolagene i proteoglikane najznačajniji su metaloproteinaze matriksa (MMP) i agrekanaze. Hondrociti mogu izlučivati brojne medijatore upale, kao što su IL1b, IL-6 i TNFa koji djeluju destruktivno na hrskavicu. Oni ne samo da izlučuju ove citokine upale, nego mogu i reagirati na njih povećavajući sintezu proteinaza, prostaglandina i dušičnog monoksida (NO) koji također djeluju destruktuvno na hrskavicu. Hondrociti izlučuju i protektivne, anaboličke proteina kao što su IGF-1 i TGFa.

U artritisu se homeostaza hrskavice narušava: gubitak kolagena i proteoglikana je veći od stvaranja novih molekula. U ozljedi se trgaju niti kolagena, a kako se ne uspijevaju adekvatno obnoviti ostaje trajno narušena struktura hrskavičnog matriksa. U tim procesima sudjeluju različite strukture zgloba: sinovija, hrskavica i kost. Patološki procesi u OA i RA se razlikuju, kako po osnovnom patofiziološkom mehanizmu, tako i po primarnom mjestu događanja patološkog procesa. Utjecaj adipokina na patogenezu OA i RA pokazuje neke sličnosti ali i specifičnosti.

 

Debljina i osteoartritis

Utvrđena je jasna povezanost debljine i OA (7,8). Debljina je, uz genetske čimbenike, osnovni čimbenik rizika za razvoj OA. Utvrđen je 9-13% porast rizika OA sa svakim kilogramom porasta tjelesne težine (9). Smanjenje tjelesne težine korelira s usporenjem progresije OA (10). Mehanizmi kojima debljina povezuju debljinu i osteoartritis su biomehanički i humoralni. Humoralni mehanizmi još predstavljaju enigmu, mada se o njima sve više zna. Njihovo postojanje i važnost jasno se uočavaju kroz povezanost debljine i osteoartritisa šaka, u kojima izostaje biomehanički stimulus za nastanak OA (9). Djelovanje adipokina je složeno i međusobno povezano. Pretpostavlja se da nijedan adipokin izolirano ne uzokuje oštećenje hrskavice, nego da dizbalans između leptina i drugih adipokina, kao što je adiponektin, potiče destruktivne upalne procese zgloba (11).

 

Leptin i OA

Leptin je produkt gena za debljinu (ob gen), koji je otkriven kloniranjem mutiranog gena u debelih miševa (12). Leptin primarno izlučuju adipociti, prvenstveno iz visceralnog masnog tkiva, i njegova koncentracija u krvi korelira s masnom masom, a poslije mršavljenja njegova razina u serumu se snižava. Osim adipocita leptin mogu sintetizirati i izlučivati osteoblasti, mezenhimalne matične stanice i stanice razlitih tkiva: želuca, hipofize, poprečno-prugastih mišića i koštane srži (13,14). Njegova osnovna funkcija je u regulaciji unosa hrane i potrošnje energije, preko leptinskih receptora u hipotalamusu. On uzrokuje smanjenje uzimanja hrane. U debljini se javlja leptinska rezistencija, zbog čega se ne smanjuje uzimanje hrane, unatoč povišenoj razini leptina u serumu.

Leptin ima brojne učinke. On djeluje na koštani metabolizam, metabolizam hrskavice i imunološki sustav. Djelovanje na hrskavicu i kost je kompleksno. Na hrskavicu može djelovati razgrađujuće, preko stimulacije upalnih citokina i razgradnih enzima, ali i anabolično, protektivno. Izgleda da je dominantan destruktivan učinak u OA. Na kost može djelovati direktno i indirektno, centralnim mehanizmom. Različito djeluje na trabekularnu i kompaktnu kost. Rezultati in vivo i in vitro studija, te studija na ljudima i životnjama se razlikuju, pa je ukupan učinak na kost u različitim patološkim stanjima teško predvidiv.

Db/db miševi koji nemaju leptinskih receptora i ob/ob miševi koji nemaju leptina su imunodeficitarni, što upućuje na važnu ulogu leptina u funkciji imunološkog sustava (15). Do sada su ustanovljeni brojni direktni učinci leptina na imunološki sustav. Leptin promovira fagocitnu funkciju i sintezu pro-inflamatornih citokina, kemotaksiju neutrofila, proliferaciju i aktivaciju NK stanica, inducira aktivaciju T-limfocita (16-21). Leptin s jedne strane djeluje kao proinflamatorni citokin kojeg proizvode upalne stanice, a s druge strane drugi upalni stimulusi kao što su IL-1, IL-6 i lipopolisaharid, stimuliraju njegovu sintezu (22,23).

U ob/ob i db/db miševa, koji su skloni ekstremnoj debljini, ali su imunodeficitarni,  nije ustanovljena češća incidencija OA koljena (24). Ustanovljeno je samo smanjenje debljine subhondralne kosti i povećanje relativnog volumena trabekularne kosti u tibijalnim epifizama. Ekstremna debljina uzrokovana izostankom leptinskog signaliziranja inducirala je promjene morfologije subhondralne kosti, ali bez porasta incidencije OA. Sistemski upalni citokini su ostali nepromijenjeni, što sugerira da tjelesna mast sama po sebi, ne može biti čimbenik rizika za degeneraciju zgloba, jer debljina u odsustvu leptinskog signaliziranja nije dovoljna da inducira sistemsku upalu i OA koljena u ovih miševa. Ovi rezultati ukazuju na multiple uloge leptina u razvoju OA, koje se odvijaju kroz regulaciju i koštanog i imunološkog sustava.

Mjerenje razine leptina u serumu i sinovijalnoj tekućini u bolesnika s OA, nije dalo jednoznačne rezultate. Griffin i sur. su pokazali da se u miševa na prehrani vrlo bogatoj masnoćama paralelno razvila debljina i osteoartritis, a razina serumskog leptina je bila u korelaciji s porastom tjelesne težine i osteoartritisa (25). Nasuprot tome, Massengale i sur. nisu ustanovili povezanost serumske razine leptina i OA šaka (26). Presle i sur. su ustanovili da je serumska razina leptina bila jednaka ili niža od razine u sinovijalnoj tekućini i da nije dobar marker stupnja bolesti (27). Ku i sur. su pokazali korelaciju između razine leptina u sinovijalnoj tekućini i stupnja OA (28). Dumond i sur. su ustanovili da je ekspresija leptina povišena u osteoartritičnoj hrskavici, a utvrđena je i korelacija između razine leptina u sinovijalnoj tekućini i indeksa tjelesne mase u osoba s teškim OA (29).

Rezultati brojnih istraživanja upućuju na moguću proinflamatornu ulogu leptina u OA i uključenost u procese destrukcije hrskavičnog matriksa. Toussirot i sur. su pokazali da leptin može inducirati ekspresiju enzima metaloproteinaze matriksa (engl. matrix metalloproteinase = MMP), MMP-9 i MMP-13, koji sudjeluju u razgradnji hrskavičnog matriksa (30). Ustanovljeno je da je učinak leptina na ekspresiju TIMP-2 and MMP-13 ovisan prvenstveno o indeksu tjelesne mase (31). Koskinen i sur. sugeriraju da leptin sam ili u kombinaciji s IL-1b povećava sintezu MMP-1 i MMP-3 (32). Hui i sur. su pokazali da leptin iz lokalnog infrapatelarnog masnog jastučića može potaknuti sintezu metaloproteinaza (33). Također, Mutabaruka i sur. su pokazali da leptin iz lokalnih subhondralnih osteoblasta može utjecati na patogenezu osteoartritisa (34). Gomez i sur. su pokazali da leptin u humanim hondrocitima povećava produkciju IL-8 (35). Tong i sur. su pokazali da leptin stimulira produkciju IL-8 u humanim sinovijalnim fibroblastima (36). U zglobnoj hrskavici štakora leptin može povećati gensku ekspresiju ADAMTS-4 i -5, koji sudjeluju u razgradnji hrskavičnog matriksa (37). Otero i sur. su pokazali da leptin u kombinaciji s IFNg ili IL-1 aktivira NOS₂ (engl. nitric oxide synthase = oksidaza dušičnog oksida), što dovodi do nastanka NO, proinflamatornog medijatora, koji je okidač gubitka hondrocita, apoptoze i aktivacije MMP-ova u zglobnoj hrskavici (38-40).

Nasuprot tome, neki rezultati upućuju i na moguće protektivno djelovanje leptina. Ustanovljeno je da leptin stimulira sintezu IGF-1 i TGFb-1 u hondrocitima, što bi moglo djelovati zaštitno, ali i potičuće na razvoj degenerativnih promjena i osteofita (29).

Osim na hrskavicu, leptin može djelovati i na funkciju osteoblasta u OA. Utvrđeno je da povišena produkcija leptina u osteoblastima subhondralne kosti u OA, korelira s povišenom razinom alkalne fosfataze, osteokalcina, kolagena tip 1 i TGFb inducirajući disregulaciju osteoblastne funkcije (41).

U žena je ustanovljena viša koncentracija leptina u serumu nego u muškaraca (42). Uzimajući u obzir proinflamatorno djelovanje leptina, to barem dijelom može objasniti češću pojavu osteoartritisa u žena.

 

Adiponektin i OA

Uloga adiponektina u osteoartritisu je kontroverzna i nedovoljno poznata. U ljudi ga izlučuje visceralno masno tkivo, a u životinja WAT. Osim masnog tkiva, izlučuju ga i druga tkiva. Nađen je u sinovijalnoj tekućini bolesnika s OA i RA, gdje ga izlučuju stanice sinovije (fibroblasti), meniskusa, osteofita, kosti, hrskavice (hondroblasti) i masnog tkiva. Otkriven je 1995. U debljini se njegova koncentracija u serumu smanjuje. Sudjeluje prvenstveno u regulaciji metabolizma ugljikohidrata i masti. On poboljšava inzulinsku osjetljivost. Do sada su identificirane 2 vrste adiponektinskih receptora (AdipoR1 i AdipoR2). Biološki učinci na zglobu ostvaruju se preko ovih receptora, koji se nalaze na stanicama zglobne hrskavice, kosti i sinovijalnog tkiva (43).

U modelu artritisa ustanovljeno je dvostruko djelovanje adiponektina na regulaciju imunog odgovora: on djeluje pro- i anti-inflamatorno. On povećava produkciju MMP-ova, citokina i prostaglandina E2 (PGE2) u hondrocitima i sinovijalnim fibroblastima, koji degradiraju hrskavicu (44-48). Nasuprot tome, injekcija adiponektina u zglob, smanjuje ekspresiju TNF, IL-1 i MMP-3 i ublažava jačinu kolegen-induciranog artritisa u miša (49).

Koskinen i sur. su ustanovili da koncentracija adiponektina u serumu korelira s radiografskom težinom osteoartritisa koljena u kasnim stadijima bolesti i biomarkerima OA (COMP i MMP-3) (50). Također, utvrdili su da adiponektin preko aktivacije MAPK puta stimulira produkciju NO, IL-6, MMP-1 i MMP-3 u osteoartritičnoj hrskavici i primarnim hondrocitima. Isti nalaz međutim druge autore navodi na drugačiji zaključak. Tako u svome komentaru ovih rezultata, Korkmaz ističe da povišena razina adiponektina u serumu prije može biti sekundarni fenomen u kasnim stadijima OA (51). Povišena koncentracija adiponektina može služiti kao protektivni odgovor na kataboličke procese u OA. Ističe se mogućnost dvostrukog učinka adiponektina na homeostazu hrskavice, jer adiponektin također može stimulirati anaboličke medijatore, kao što je inhibitor metaloproteinaze-1 i tkivni inhibitor metaloproteinaze-2, koji u navedenom ispitivanju nisu mjereni.

 

Rezistin i OA

Uloga rezistina u patogenezi osteoartritisa još uvijek je nejasna. Izgleda da igra ulogu u ranom stadiju OA induciranom traumom i u RA.

Lee i sur. su ustanovili da se rezistin u akutnoj fazi nakon ozljede zgloba pojačano sintetizira i izlučuje iz makrofagima sličnih stanica sinovijalnog tkiva i hrskavice (52). Tretman mišje hrskavice rezistinom vodi gubitku proteoglikana i indukciji upalnih citokina i PGE2.

Zhang je pokazao da rezistin utječe na gensku ekspresiju hemokina, citokina i proteina matriksa u humanim hondrocitima (53).

Međutim, Berry nije ustanovio povezanost razine rezistina u serumu i volumena gubitka hrskavice (54).

 

Visfatin i OA

Uloga adipokina visfatina u patogenezi osteoartritisa također, još nije sasvim razjašnjena.

Ustanovljeno je da on ima proinflamatorno djelovanje. Izlučuju ga ne samo masne stanice, nego i hondrociti, makrofagi i neutrofilni leukociti. Nalazi se u visceralnom masnom tkivu, jetri, poprečno-prugastim mišićima i koštanoj srži.

Razina visfatina u serumu bolesnika s OA je viša nego u serumu zdravih osoba (55). Također, infrapatelarni masni jastučić i sinovija predstavljaju značajan izvor visfatina, a najviše ga ima u osteofitima. Ustanovljeno je da hondrociti iz osteoartritičnih zglobova nakon tretmana s IL-1b izlučuju visfatin (56). Primjena visfatina pojačava oslobađanje PGE2. MMP-3, MMP-13 u mišjih hondrocita iz zglobne hrskavice.

Utvrđeno je da visfatin inhibira sintezu IGF-1 i proteoglikana, i time sprečava regeneraciju oštećene hrskavice, čime može doprinijeti progresiji osteoartritisa (57).

Izgleda da bi zajedno s leptinom i rezistinom, visfatin mogao predstavljati vezu između debljine, upale i osteoartritisa.

 

Apelin i OA

Do sada su provedena samo dva istraživanja u kojima je ispitivana povezanost apelina i OA. Rezultati upućuju na moguće sudjelovanje apelina u patogenezi OA. Ustanovljeno je da apelin stimulira proliferaciju hondrocita in vitro i povećava razinu mRNA MMP-1, -3, -9 i IL-1b. Intraartikularnom injekcijom apelina in vivo povećava se ekspresija MMP-3, -9 i IL-b i smanjuje količina kolagena II. Povećava se nedostatak proteoglikana u zglobnoj hrskavici. Ovi nalazi sugeriraju kataboličku ulogu apelina u metabolizmu hrskavice i ističu ga kao čimbenik rizika u patofiziologiji artritisa (58). U drugom radu je ustanovljena povišena razina apelina u serumu i sinovijalnoj tekućini bolesnika s osteoartritisom, a povećana je i ekspresija apelina u hondrocitima iz zglobne hrskavice bolesnika s OA (59).

 

Chemerin i OA

Dosadašnja istraživanja su pokazala da hondrociti pokazuju ekspresiju i chemerina i njegovog receptora pod utjecajem IL-1b (60,61). Berg i sur. su pokazali da chemerin pojačava produkciju više proinflamatornih citokina (TNFa, IL-b, IL-6, IL-8) i MMP-ova (MMP-1, -2, -3, -8,- 13) u humanim zglobnim hondrocitima (60).  S obzirom da oni igraju ulogu u razgradnji ekstracelularnog matriksa hrskavice, chemerin bi mogao biti uključen u procese destrukcije hrskavice u OA i RA.

 

Debljina i reumatoidni artritis

 

Leptin i RA

Izgleda da leptin zajedno s drugim adipokinima igra ulogu u autoimunim bolestima, kao što je reumatodidni artritis, ali još nije jasna njegova uloga u tim procesima: oštećuje li ili štiti zglobne strukture u RA i djeluje li pojačano zbog povišene razine u serumu, ili smanjeno zbog periferne i centralne rezistencije na leptin.

Otero i sur. su ustanovili povišenu razinu serumskog leptina, adiponektina i visfatina u bolesnika s RA. Nisu našli značajnu razliku u razini rezistina u serumu između bolesnika i kontrolne skupine (62). Gunaydin i sur. su našli povišenu razinu leptina u serumu u bolesnika s RA, ali nisu našli povezanost serumske razine leptina s TNF-a, kliničkim i laboratorijskim znacima težine bolesti (63). Lee i sur. su ustanovili povišenu razinu leptina u bolesnika s aktivnom bolešću, a razina leptina je korelirala s aktivnošću bolesti i bila je niža u fazama kada je bolest bila dobro kontrolirana (64). Yoshino i sur. su ustanovili postojanje korelacije između serumske razine leptina i rezistina i CRP-a u RA (65). Olama i sur. su našli korelaciju između odnosa sinovijalne i serumske razine leptina i aktivnosti bolesti i erozija u RA (66). Razina leptina u sinovijalnoj tekućini u ispitivanju Bokarewa i sur. bila je niža nego u serumu, štu upućuje na pojačanu potrošnju leptina u zglobu s RA (67). Popa i sur. su utvrdili postojanje negativne korelacije razine serumskog leptina i upalnih markera u serumu bolesnika s RA (68).

Nasuprot tome, Anders i sur. nisu ustanovili korelaciju između razine serumskog leptina i težine RA (69). Giles i sur. nisu ustanovili povezanost između razine leptina u serumu i radiografski procijenjene težine bolesti u bolesnika s RA (70). Targońska-Stepniak B i sur. nisu našli korelaciju između razine serumskog leptina i težine i trajanja bolesti (71). Wisłowska i sur. nisu ustanovili povezanost serumske razine leptina i dobi, trajanja i težine RA, a njegova razina se nije razlikovala između bolesnika s RA i OA (72).  Hizmetli i sur. nisu utvrdili postojanje korelacije između razine leptina u plazmi i sinovijalnoj tekućini i težine RA (73).

Ove kontradiktorne rezultate još više komplicira, a dijelom nudi i objašnjenje za njih, istraživanja Sugioke i sur. koji su pokazali da se u miševa u kojih je debljina uzrokovana visoko-masnom dijetom razvija periferna leptinska rezistencija, koja reducira razvoj artritisa uzrokovanog antitijelima na kolagen. U ovih miševa je leptinska osjetljivost bila povezana s težinom artritisa. Rezultati sugeriraju da bolesnici s RA i debljinom, koji imaju leptinsku rezistenciju, mogu imati smanjenu inflamaciju (74).

Gomez i sur. su ustanovili da leptin in vitro u humanim hondrocitima stimulira ekspresiju i izlučivanje IL-8, važnog citokina u patogenezi RA (35).

 

Adiponektin i RA

Razultati dosadašnjih ispitivanja povezanosti adiponektina i RA su kontradiktorni. Dok in vitro istraživanja pokazuju proinflamatorni učinak adiponektina na hondrocite i sinovijalne fibroblaste bolesnika s RA, zbog čega se čini da bi ovaj adipokin mogao biti uključen u patogenezu RA, rezultati in vivo studija upućuju na povoljan učinak adiponektina.

Hondrociti mogu sudjelovati u destrukciji hrskavičnog matriksa reagirajući na proinflamatorne citokine oslobođene iz sinovije u RA (75). U tom procesu sudjeluju različiti enzimi, među kojima važno mjesto zauzimaju MMP-ovi. Oni su otkriveni u hrskavici bolesnika s RA. Humani i mišji hondrociti ispoljavaju funkcionalne AdipoR koji omogućuju djelovanje adiponektina na te stanice. U kulturi hondrocita dodatak adiponektina inducira NOS2 i vodi ekspresiji mRNA i sekreciji MMP-1, -3, -9, -13 (47,76,77). Adiponektin stimulira ekspresiju i izlučivanje IL-6 u kulturi goveđih hondrocita (78). Leptin i adiponektin in vitro u humanim hondrocitima stimuliraju ekspresiju i izlučivanje IL-8, važnog citokina u patogenezi RA (35). Utvrđeno je da adiponektin preko aktivacije svojih receptora koji se nalaze u sinovijalnim fibroblastima potiče sekreciju IL-6 i MMP-1 (79). Adiponektin stimulira i sekreciju PGE₂, osnovnog medijatiora upale u ovoj bolesti, iz sinovijalnih fibroblasta RA i OA (80). Ovaj adipokin može doprinijeti razviju sinovitisa i destrukcije zgloba u reumatoidnom artritisu stimulacijom ekspresije vaskularnog endotelijalnog čimbenika rasta (VGEF), MMP-1 i MMP-13 u sinoviocitima sličnim fibroblastima, više nego medijatori upale (81). Ovi rezultati ukazuju na ulogu adiponektina u destrukciji hrskavice u RA.

Nasuprot tome, utvrđeno je da adiponektin in vitro stimulira proliferaciju hondrocita, sintezu proteoglikana i mineralizaciju matriksa, što upućuje na pozitivan učinak adiponektina u razvoju kosti i hrskavice (82).

Iako rezultati većine in vitro istraživanja upućuju na uključenost adiponektina u patogenetske procese RA, in vivo istraživanja to nisu sa sigurnošću potvrdila. Iako se podrazumijeva da adiponektin ima antiinflamatorni učinak, njegova uloga u upali još nije potpuno razjašnjena (83). On bi mogao imati i proupalni i protuupalni učinak, ovisno o patofiziološkim procesima (84,85).

Neki autori su ustanovili povišenu koncentraciju ovog adipokina i u serumu i u sinovijalnoj tekućini (75,86). Klein-Wieringa i sur. su ustanovili pozitivnu korelaciju između razine adiponektina u serumu i radiografske progresije RA (87). Ozgen i sur. su utvrdili povišenu razinu adiponektina u bolesnika s RA koja je korelirala s težinom bolesti (88). Neki autori su ustanovili povezanost koncentracije adiponektina u serumu s jačinom i trajanjem bolesti (79,89-91).

Drugi autori to nisu utvrdili. Senolt i sur. su utvrdili da je povišena razina adiponektina negativno povezana s lokalnom upalom u RA (92). Štoviše, ustanovljeno je da je koncentracija adiponektina u sinovijalnoj tekućini niža nego u serumu, što upućuje na dominantno ekstraartikularni izvor (periferno masno tkivo) adiponektina u krvi. To upućuje na hondroprotektivnu ulogu adiponektina (93). To potvrđuju i rezultati istraživanja Leeja i sur. koji su utvrdili da adiponektin ublažava težinu artritisa u miša izazvanog kolagenom (94).

 

Rezistin i RA

Rezultati isputivanja utjecaja rezistina na RA su kontradiktorni.

Više autora je ustanovilo povišenu razinu rezistina u serumu i sinovijalnoj tekućini zglobova s RA (95-98). Razina rezistina u serumu reflektira upalu i aktivnost bolesti. Međutim, povišena razina rezistina u sinovijalnoj tekućini mogla bi biti i posljedica povećane permeabilnosti upaljene sinovijalne membrane (99).

Drugi autori nisu ustanovili razliku u razini rezistina u serumu između bolesnika s RA i zdravih osoba. Alkady i sur. su ustanovili višu razinu adiponektina i visfatina u serumu bolesnika s RA nego u kontrolnoj skupini i skupini bolesnika u remisiji bolesti, ali se razina rezistina u serumu nije značajno razlikovala. Serumski i sinovijalni adiponektin i visfatin su pozitivno korelirali s DAS28-ESR u bolesnika s aktivnim RA (100). Otero također nije ustanovio razliku između razine rezistina u serumu bolesnika s RA i zdrave kontrole (62). Ni Giles nije našao povezanost razine rezistina i radiograski procijenjene težine bolesti u RA (70).

 

Visfatin i RA

Uloga visfatina u reumatoidnom artitisu je slabo istražena. Poznat je njegov proinflamatorni učinak. U dva istraživanja je ustanovljena povišena razina serumskog visfatina u bolesnika s RA, a u jednom je utvrđena povišena koncentracija visfatina i u sinovijalnoj tekućini (62,100). U jednom istraživanju utvrđena je snižena razina visfatina u bolesnika s RA i abdominalnom debljinom u odnosu na bolesnike s RA koji nisu bili debeli (101). Rho je ustanovio povezanost serumske razine visfatina s radiografski procijenjenim oštećenjem zgloba u bolesnika s RA (86).

Podaci ukazuju na moguću ulogu visfatina u patogenezi reumatoidnog aritisa, a također i na moguću uključenost u odnos debljina-upala-RA.

 

Vaspin i RA

Samo u jednom istraživanju ispitivana je serumska razina adipokina vaspina i utvrđena je povišena razina u RA (88).

 

Apelin i Chemerin i RA

U literaturi nema podataka o istraživanju uloge ovih adipokina u patogenezi RA

 

Zaključak

Poznata je povezanost debljine i OA i RA. Djelovanje adipokina, homona masnog tkiva, koje osim visceralnih adipocita mogu izlučivati i različite stanice zglobnih struktura, je kompleksno, a njihova uloga u patofiziološkim procesima u OA i RA još nije dovoljno razjašnjena. Postojeći podaci upućuju na njihovu uključenost u patogenezu OA i RA. Međutim, na neka važna pitanja još uvijek nemamo odgovora:

1. Koliki je utjecaj sistemskih, a koliki lokalnih adipokina u tim procesima?
2. Je li njihov utjecaj u tim procesima dominantno upalno-destruktivan ili protektivan?
3. Je li njihovo sudjelovanje u tim procesima primarno ili sekundarno?

Potrebna su daljnja istraživanja u cilju boljeg upoznavanja mjesta i uloge adipokina u tim procesima. Razjašnjenje uloge adipokina u patofiziološkim procesima u OA i RA otvara vrata mogućnosti kreiranja novih lijekova, koji bi u svome djelovanju mogli biti usmjereni na ključne točke tih procesa.

 

Literatura

1. Ahima RS. Adipose tissue as an endocrine organ. Obesity (Silver Spring) 2006;14 Suppl 5:242-9S.
2. Otero M, Lago R, Gomez R. i sur. Towards a pro-inflammatory and immunomodulatory emerging role of leptin. Rheumatology (Oxford) 2006;45:944-50.
3. Lago F, Dieguez C, Gómez-Reino J, Gualillo O. The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses. Cytokine Growth Factor Rev 2007;18:313-25.
4. Goldring MB, Marcu KB. Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2009;11(3):224.
5. Mobasheri A, Richardson S, Mobasheri R, Shakibaei M, Hoyland JA. Hypoxia inducible factor-1 and facilitative glucose transporters GLUT1 and GLUT3: putative molecular components of the oxygen and glucose sensing apparatus in articular chondrocytes. Histol Histopathol 2005; 20:1327-38.
6. Wilkins RJ, Browning JA, Ellory JC: Surviving in a matrix: membrane transport in articular chondrocytes. J Membr Biol 2000;177:95-108.
7. Felson DT, Anderson JJ, Naimark A, Walker AM, Meenan RF. Obesity and knee osteoarthritis: the Framingham Study. Ann Intern Med 1988;109:18–24.
8. Hart DJ, Spector TD. Cigarette smoking and risk of osteoarthritis in women in the general population: the Chingford study. Ann Rheum Dis 1993;52:93–6.
9. Cicuttini FM, Baker JR, Spector TD. The association of obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study. J Rheumatol 1996;23:1221.
10. Christensen R, Bartels EM, Astrup A, Bliddal H. Effect of weight reduction in obese patients diagnosed with knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2007;66:433–9.
11. Lago F, Dieguez C, Gómez-Reino J, Gualillo O. The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses. Cytokine Growth Factor Rev 2007;18:313-25.
12. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372:425–32.
13. Reseland JE, Syversen U, Bakke I. i sur. Leptin is expressed in and secreted from primary cultures of human osteoblasts and promotes bone mineralization. J Bone Miner Res 2001 Aug;16(8):1426-33.
14. Hsiao ST, Asgari A, Lokmic Z. i sur. Comparative analysis of paracrine factor expression in human adult mesenchymal stem cells derived from bone marrow, adipose, and dermal tissue. Stem Cells Dev 2012 Aug 10;21(12):2189-203.
15. Kimura M, Tanaka S, Isoda F, Sekigawa K, Yamakawa T, Sekihara H. T lymphopenia in obese diabetic (db/db) mice is non-selective and thymus independent. Life Sci 1998;62:1243–50.
16. Zarkesh-Esfahani H, Pockley G, Metcalfe R. i sur. High-dose leptin activates human leukocytes via receptor expression on monocytes. J Immunol 2001;167:4593–9.
17. Raso GM, Pacilio M, Esposito E, Coppola A, Di Carlo R, Meli R. Leptin potentiates IFN-gamma-induced expression of nitric oxide synthase and cyclo-oxygenase-2 in murine macrophage J774A. 1. Br J Pharmacol 2002;137:799–804
18. Caldefie-Chezet F, Poulin A, Vasson MP. Leptin regulates functional capacities of polymorphonuclear neutrophils. Free Radic Res 2003;37:809–14
19. Tian Z, Sun R, Wei H, Gao B. Impaired natural killer (NK) cell activity in leptin receptor deficient mice: leptin as a critical regulator in NK cell development and activation. Biochem Biophys Res Commun 2002;298:297–302.
20. Farooqi IS, Matarese G, Lord G. i sur. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J Clin Invest 2002;110:1093–103.
21. Lord GM, Matarese G, Howard JK, Baker RJ, Bloom SR, Lechler RI. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression. Nature 1998;394:897–901
22. Sanna V, Di Giacomo A, La Cava A. i sur. Leptin surge precedes onset of autoimmune encephalomyelitis and correlates with development of pathogenic T cell responses. J Clin Invest 2003;111:241–50.
23. Faggioni R, Feingold KR, Grunfeld C. Leptin regulation of the immune response and the immunodeficiency of malnutrition. FASEB J 2001;14:2565–71.
24. Griffin TM, Huebner JL, Kraus VB, Guilak F, “Extreme obesity due to impaired leptin signaling in mice does not cause knee osteoarthritis,” Arthritis and Rheumatism 2009;60(10):2935–44.
25. Griffin TM, Huebner JL, Kraus VB, Yan Z, Guilak F. Induction of osteoarthritis and metabolic inflammation by a very high-fat diet in mice: effects of short-term exercise. Arthritis Rheum 2012 Feb;64(2):443-53.
26. Massengale M, Reichmann WM, Losina E, Solomon DH, Katz JN. The relationship between hand osteoarthritis and serum leptin concentration in participants of the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Res Ther 2012 May 31;14(3):R132.
27. Presle N, Pottie P, Dumond H. i sur. Differential distribution of adipokines between serum and synovial fluid in patients with osteoarthritis. Contribution of joint tissues to their articular production. Osteoarthritis Cartilage 2006 Jul;14(7):690-5.
28. Ku JH, Lee CK, Joo BS. i sur. Correlation of synovial fluid leptin concentrations with the severity of osteoarthritis. Clin Rheumatol 2009 Dec;28(12):1431-5.
29. Dumond H, Presle N, Terlain B. i sur. Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2003, 48:3118-29.
30. Toussirot E, Streit G, Wendling D. The contribution of adipose tissue and adipokines to inflammation in joint diseases. Current Medicinal Chemistry 2007;14(10):1095–100.
31. Pallu S, Francin PJ, Guillaume C. i sur. Obesity affects the chondrocyte responsiveness to leptin in patients with osteoarthritis. Arthritis Res Ther 2010;12(3):R112.
32. Koskinen A, Vuolteenaho K, Nieminen R, Moilanen T, Moilanen E. Leptin enhances MMP-1, MMP-3 and MMP-13 production in human osteoarthritic cartilage and correlates with MMP-1 and MMP-3 in synovial fluid from OA patients. Clinical and Clin Exp Rheumatol 2011 Jan-Feb;29(1):57-64.
33. Hui W, Litherland GJ, Elias MS. i sur. Leptin produced by joint white adipose tissue induces cartilage degradation via upregulation and activation of matrix metalloproteinases. Ann Rheum Dis 2012 Mar;71(3):455-62.
34. Mutabaruka MS, Aoulad Aissa M, Delalandre A, Lavigne M, Lajeunesse D. Local leptin production in osteoarthritis subchondral osteoblasts may be responsible for their abnormal phenotypic expression. Arthritis Res Ther 2010;12(1):R20.
35. Gomez R, Scotece M, Conde J, Gomez-Reino JJ, Lago F, Gualillo O. Adiponectin and leptin increase IL-8 production in human chondrocytes. Ann Rheum Dis 2011;70:2052–4.
36. Tong KM, Shieh DC, Chen CP. i sur. Leptin induces IL-8 expression via leptin receptor, IRS-1, PI3K, Akt cascade and promotion of NF-kappaB/p300 binding in human synovial fibroblasts. Cell Signal 2008 Aug;20(8):1478-88.
37. Bao JP, Chen WP, Feng J, Hu PF, Shi ZL, Wu LD. Leptin plays a catabolic role on articular cartilage. Mol Biol Rep 2010 Oct;37(7):3265-72.
38. Otero M, Reino JJG, Gualillo O. Synergistic induction of nitric oxide synthase type II: in vitro effect of leptin and interferon-gamma in human chondrocytes and ATDC5 chondrogenic cells. Arthritis Rheum 2003;48(2):404–9.
39. Otero M, Lago R, Lago F, Reino JJ, Gualillo O. Signalling pathway involved in nitric oxide synthase type II activation in chondrocytes: synergistic effect of leptin with interleukin-1. Arthritis Res Ther 2005;7(3):R581–R591.
40. Otero M, Lago R, Gomez R, Lago F, Gomez-Reino JJ, Gualillo O. Phosphatidylinositol 3-kinase, MEK-1 and p38 mediate leptin/interferon-gamma synergistic NOS type II induction in chondrocytes. Life Sci 2007;81(19-20):1452–60.
41. Mutabaruka MS, Aissa MA, Delalandre A, Lavigne M, Lajeunesse D. Local leptin production in osteoarthritis subchondral osteoblasts may be responsible for their abnormal phenotypic expression. Arthritis Res Ther 2010;12(1):R20.
42. Teichtahl AJ, Wluka AE, Proietto J, Cicuttini FM. Obesity and the female sex, risk factors for knee osteoarthritis that may be attributable to systemic or local leptin biosynthesis and its cellular effects. Med Hypotheses 2005;65:312–5.
43. Chen TH, Chen L, Hsieh MS, Chang CP, Chou DT, Tsai SH. Evidence for a protective role for adiponectin in osteoarthritis. Biochim Biophys Acta 2006;1762:711-8.
44. Kang EH, Lee YJ, Kim TK, Chang CB, Chung JH, Shin K, Lee EY, Lee EB, Song YW. Adiponectin is a potential catabolic mediator in osteoarthritis cartilage. Arthritis Res Ther 2010; 12:R231.
45. Tang CH, Chiu YC, Tan TW, Yang RS, Fu WM. Adiponectin enhances IL-6 production in human synovial fibroblast via an AdipoR1 receptor, AMPK, p38, and NF-κB pathway. J Immunol 2007;179:5483-92.
46. Lago R, Gomez R, Otero M i sur. A new player in cartilage homeostasis: adiponectin induces nitric oxide synthase type II and pro-inflammatory cytokines in chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2008;16:1101-09.
47. Tong KM, Chen CP, Huang K. i sur. Adiponectin increases MMP-3 expression in human chondrocytes through AdipoR1 signaling pathway. J Cell Biochem 2011;112:1431-40.
48. Gómez R, Scotece M, Conde J, Gómez-Reino JJ, Lago F, Gualillo O. Adiponectin and leptin increase IL-8 production in human chondrocytes. Ann Rheum Dis 2011;70:2052-4.
49. Lee SW, Kim JH, Park MC, Park YB, Lee SK. Adiponectin mitigates the severity of arthritis in mice with collagen-induced arthritis. Scand J Rheumatol 2008;37:260-8.
50. Koskinen A, Juslin S, Nieminen R, Moilanen T, Vuolteenaho K, Moilanen E. Adiponectin associates with markers of cartilage degradation in osteoarthritis and induces production of proinflammatory and catabolic factors through mitogen-activated protein kinase pathways. Arthritis Res Ther 2011;13(6):R184.
51. Korkmaz C. Response to Adiponectin associates with markers of cartilage degradation in osteoarthritis and induces production of proinflammatory and catabolic factors through mitogen-activated protein kinase pathways. Arthritis Res Ther 2012 Jun 21;14(3):402.
52. Lee JH, Ort T, Ma K. i sur. Resistin is elevated following traumatic joint injury and causes matrix degradation and release of inflammatory cytokines from articular cartilage in vitro. Osteoarthritis Cartilage 2009 May;17(5):613-20.
53. Zhang Z, Xing X, Hensley G. i sur. Resistin induces expression of proinflammatory cytokines and chemokines in human articular chondrocytes via transcription and messenger RNA stabilization. Arthritis Rheum 2010;62(7):1993–2003.
54. Berry A, Jones SW, Cicuttini FM, Wluka AE, MacIewicz RA. Temporal relationship between serum adipokines, biomarkers of bone and cartilage turnover, and cartilage volume loss in a population with clinical knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2011;63(3):700–7.
55. Chen WP, Bao JP, Feng J, Hu PF, Shi ZL, Wu LD. Increased serum concentrations of visfatin and its production by different joint tissues in patients with osteoarthritis. Clin Chem Lab 2010 Aug;48(8):1141-5.
56. Gosset M, Berenbaum F, Salvat C. i sur. Crucial role of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in matrix degradation and prostaglandin E2 synthesis in chondrocytes: possible influence on osteoarthritis. Arthritis Rheum 2008;58(5):1399–409.
57. Yammani RR, Loeser RF. Extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT/visfatin) inhibits insulin-like growth factor-1 signaling and proteoglycan synthesis in human articular chondrocytes. Arthritis Res Ther 2012 Jan 30;14(1):R23.
58. Hu PF, Chen WP, Tang JL, Bao JP, Wu LD. Apelin plays a catabolic role on articular cartilage: in vivo and in vitro studies. Int J Mol Med 2010 Sep;26(3):357-63.
59. Hu PF, Tang JL, Chen WP, Bao JP, Wu LD. Increased apelin serum levels and expression in human chondrocytes in osteoarthritic patients. Int Orthop 2011 Sep;35(9):1421-6.
60. Berg V, Sveinbjornsson B, Bendiksen S, Brox J, Meknas K, Figenschau Y. Human articular chondrocytes express ChemR23 and chemerin; ChemR23 promotes inflammatory signalling upon binding the ligand chemerin(21-157). Arthritis Res Ther 2010;12(6):R228.
61. Conde J, Gomez R, Bianco G. i sur. Expanding the adipokine network in cartilage: identification and regulation of novel factors in human and murine chondrocytes. Ann Rheum Dis 2011 Mar;70(3):551-9.
62. Otero M, Lago R, Gomez R. i sur. Changes in plasma levels of fat-derived hormones adiponectin, leptin, resistin and visfatin in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006 Sep;65(9):1198-201.
63. Gunaydin R, Kaya T, Atay A, Olmez N, Hur A, Koseoglu M. Serum leptin levels in rheumatoid arthritis and relationship with disease activity. South Med J 2006 Oct;99(10):1078-83.
64. Lee SW, Park MC, Park YB, Lee SK. Measurement of the serum leptin level could assist disease activity monitoring in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2007 Apr;27(6):537-40.
65. Yoshino T, Kusunoki N, Tanaka N. i sur. Elevated serum levels of resistin, leptin, and adiponectin are associated with C-reactive protein and also other clinical conditions in rheumatoid arthritis. Intern Med 2011;50(4):269-75.
66. Olama SM, Senna MK, Elarman M. Synovial/serum leptin ratio in rheumatoid arthritis: the association with activity and erosion. Rheumatol Int 2012 Mar;32(3):683-90.
67. Bokarewa M, Bokarew D, Hultgren O, Tarkowski A. Leptin consumption in the inflamed joints of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:952–6
68. Popa C, Netea MG, Radstake TR, van Riel PL, Barrera P, van der Meer JW. Markers of inflammation are negatively correlated with serum leptin in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1195-8.
69. Anders HJ, Rihl M, Heufelder A, Loch O, Schattenkirchner M. Leptin serum levels are not correlated with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Metabolism 1999 Jun;48(6):745-8.
70. Giles JT, van der Heijde DM, Bathon JM. Association of circulating adiponectin levels with progression of radiographic joint destruction in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:1562–8.
71. Targońska-Stepniak B, Dryglewska M, Majdan M. Adiponectin and leptin serum concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2010 Apr;30(6):731-7.
72. Wisłowska M, Rok M, Jaszczyk B, Stepień K, Cicha M. Serum leptin in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2007 Aug;27(10):947-54.
73. Hizmetli S, Kisa M, Gokalp N, Bakici MZ. Are plasma and synovial fluid leptin levels correlated with disease activity in rheumatoid arthritis? Rheumatol Int 2007 Feb;27(4):335-8.
74. Sugioka Y, Tada M, Okano T, Nakamura H, Koike T. Acquired leptin resistance by high-fat feeding reduces inflammation from collagen antibody-induced arthritis in mice. Clin Exp Rheumatol 2012 May 30.
75. Otero M, Goldring MB. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Chondrocytes. Arthritis Res Ther 2007;9:220.
76. Lago R, Gomez R, Otero M. i sur. A new player in cartilage homeostasis: adiponectin induces nitric oxide synthase type II and pro-inflammatory cytokines in chondrocytes. Osteoarthritis and Cartilage 2008;16:1101–9.
77. Kang EH, Lee YJ, Kim TK. i sur. Adiponectin is a potential catabolic mediator in osteoarthritis cartilage. Arthritis Res Ther 2010;12:R231.
78. Frommer KW, Zimmermann B, Meier FM. i sur. Adiponectin-mediated changes in effector cells involved in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:2886–99.
79. Ehling A, Schaffler A, Herfarth H. i sur. The potential of adiponectin in driving arthritis. J Immunol 2006;176: 4468–78.
80. Park JY, Pillinger MH, Abramson SB. Prostaglandin E2 synthesis and secretion: the role of PGE2 synthases. Clin Immunol 2006;119:229–40.
81. Choi HM, Lee YA, Lee SH. i sur. Adiponectin may contribute to synovitis and joint destruction in rheumatoid arthritis by stimulating vascular endothelial growth factor, matrix metalloproteinase-1, and matrix metalloproteinase-13 expression in fibroblast-like synoviocytes more than proinflammatory mediators. Arthritis Res Ther 2009;11:R161.
82. Challa TD, Rais Y, Ornan EM. Effect of adiponectin on ATDC5 proliferation, differentiation and signaling pathways. Mol Cell Endocrinol 2010;323:282–91.
83. Ouchi N, Walsh K. Adiponectin as an anti-inflammatory factor. Clinica Chimica Acta 2007;380:24–30.
84. Sun Y, Xun K, Wang C. i sur. Adiponectin, an unlocking adipocytokine. Cardiovasc Ther 2009;27:59–75
85. Fantuzzi G. Adiponectin and inflammation: consensus and controversy. Journal of Allergy and Clin Immunol 2008;121:326–30.
86. Rho YH, Solus J, Sokka T. i sur. Adipocytokines are associated with radiographic joint damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;60:1906–14.
87. Klein-Wieringa IR, van der Linden MP, Knevel R. i sur. Baseline serum adipokine levels predict radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2011;63: 2567–74.
88. Ozgen M, Koca SS, Dagli N, Balin M, Ustundag B, Isik A. Serum adiponectin and vaspin levels in rheumatoid arthritis. Arch Med Res 2010 Aug;41(6):457-63.
89. Giles JT, Allison M, Bingham 3rd CO, Scott Jr WM, Bathon JM. Adiponectin is a mediator of the inverse association of adiposity with radiographic damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:1248–56.
90. Müller-Ladner U, Neumann E.Rheumatoid arthritis: The multifaceted role of adiponectin in inflammatory joint diseas. Nat Rev Rheumatol2009 Dec;5:659-60
91. Ebina K, Fukuhara A, Ando W. Serum adiponectin concentrations correlate with severity of rheumatoid arthritis evaluated by extent of joint destruction. Clin Rheumatol 2009 Apr;28(4):445-51.
92. Senolt L, Pavelka K, Housa D, Haluzik M. Increased adiponectin is negatively linked to the local inflammatory process in patients with rheumatoid arthritis. Cytokine 2006;35:247–52.
93. Ibrahim SM, Hamdy MS, Amer N. Plasma and synovial fluid adipocytokines in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Egypt Journal of Immunology 2008;15:159–70.
94. Lee SW, Kim JH, Park MC, Park YB, Lee SK. Adiponectin mitigates the severity of arthritis in mice with collagen-induced arthritis. Scand J Rheumatol 2008 Jul-Aug;37(4):260-8.
95. Bokarewa M, Nagaev I, Dahlberg L, Smith U, Tarkowski A. Resistin an adipokine with potent pro-inflammatory properties. J Immunol 2005;174(9):5789–95.
96. Migita K, Maeda Y, Miyashita T. i sur. The serum levels of resistin in rheumatoid arthritis Clin Exp Rheumatol 2006 Nov-Dec;24(6):698-701.
97. Senolt L, Housa D, Vernerova Z. i sur. Resistin in rheumatoid arthritis synovial tissue, synovial fluid and serum. Ann Rheum Dis 2007; 66:458-63.
98. Lee JH, Ort T, Ma K. i sur. Resistin is elevated following traumatic joint injury and causes matrix degradation and release of inflammatory cytokines from articular cartilage in vitro. Osteoarthritis Cartilage 2009 May;17(5):613-20
99. Schaffler A, Ehling A, Neumann E. i sur. Adipocytokines in synovial fluid. JAMA 2003;290(13):1709–10.
100. Alkady EA, Ahmed HM, Tag L, Abdou MA. Serum and synovial adiponectin, resistin, and visfatin levels in rheumatoid arthritis patients. Relation to disease activity. Z Rheumatol 2011 Sep;70(7):602-8.
101. Straburzyńska-Lupa A, Nowak A, Pilaczyńska-Szcześniak Ł. i sur. Visfatin, resistin, hsCRP and insulin resistance in relation to abdominal obesity in women with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2010 Jan-Feb;28(1):19-24.