Autori: Članak objavljen u Liječničkom vjesniku:  Lijec Vjesn. 2009 Sep-Oct;131(9-10):279-85.

Debljina, medicinski i javnozdravstveni problem

Obesity as a Medical and Public Health Problem

Jozo Jelčić, Mirko Koršić

 

Autori:

Jozo Jelčić, dr. med,  dr. sc., internist endokrinolog, Zavod za endokrinologiju Interne klinike Rebro, KBC Zagreb, Kišpatićeva 12, 10 000 Zagreb

Mirko Koršić, dr. med., prof. dr. sc.,  FRCP, internist endokrinolog, pročelnik Zavoda za endokrinologiju Interne klinike Rebro, KBC Zagreb, Kišpatićeva 12, 10 000 Zagreb

 

SAŽETAK

Debljina je jedan od vodećih javnozdravstvenih problema. Masno tkivo je organ s intenzivnim metabolizmom čija funkcija je skladištenje nepotrošene energije. Ujedno je i žlijezda s unutarnjim lučenjem koja izlučuje citokine (adipokine) koji imaju endokrinu, parakrinu i autokrinu funkciju. Na adipocitima se nalaze receptori brojnih hormona i citokina. Na taj način osigurana je funkcionalna povezanost masnog tkiva i ostalih tkiva i organa. Masno tkivo je dio sustava neuro-endokrine regulacije tjelesne težine i metabolizma. Prekomjerno nakupljanje masti, posebno u visceralnom masnom tkivu, uzrokuje promjene koncentracije adipokina u krvi koje za posljedicu imaju promjene funkcioniranja udaljenih tkiva i organa. Najsveobuhvatnije su metaboličke promjene, definirane kao metabolički sindrom, koje su povezane s razvojem daljnjih komplikacija na različitim organima. Posljedice razvoja ovih komplikacija su smanjenje kvalitete života i povećanje rizika smrti. Liječenje debljine je dugotrajno i često neuspješno. Bolji rezultati liječenja postižu se multidisciplinarnim pristupom.

Ključne riječi: masno tkivo, debljina, adipokini, mršavljenje

ABSTRACT

Obesity is one of the leading public health problems. Fat tissue is an organ with intensive metabolic activity whose function is to store unused energy. At the same time, it is a gland with internal secretion which secretes cytokines (adipokines) which have an endocrine, paracrine and autocrine function. Receptors for numerous hormones and cytokines are found on adipocytes. In such a way a functional connection between fat tissue and other tissues and organs is ensured. Fat tissue is part of a system of neuroendocrine regulation of body mass and metabolism. An increase in fat tissue, especially in  visceral fat tissue, leads to an increase in adipokine blood concentration, which results in changes in the functioning of distant tissues and organs with which fat tissue is hormonally linked. The consequent comprehensive changes in the metabolism are termed metabolic syndrome, and are linked with further complications. The consequences of these complications are a diminished quality of life and a rise in mortality. The treatment of obesity is a long term and often unsuccessful process. Better results of treatment are achieved by a multidisciplinary approach.

Key words: fat tissue, obesity, adipokines, weight loss

Uvod

Debljina je jedan od vodećih javnozdravstvenih problema današnjeg svijeta, zbog  pandemijskog karaktera, povećanog morbiditeta i mortaliteta i visokih troškova liječenja. Tijekom 20. stoljeća došlo je do porasta životnog standarda i promjena stila života koje su uzrokovale pandemiju debljine. Danas u većini država većina stanovništva ima tjelesnu težinu veću od normalne. Po procjenama Svjetske zdravstvene organizacije 2005. godine prekomjernu tjelesnu težinu imalo je oko 1.6 milijardi osoba starijih od 15 godina, a najmanje 400 milijuna bilo je debelo.¹ To je značajno pogoršanje u odnosu na prethodnu procjenu IOTF (1.1 milijarda ljudi s prekomjernom tjelesnom težinom i 312 milijuna debelih odraslih).² Naročito zabrinjava epidemija debljine među djecom i adolescentima. Među djecom mlađom od 5 godina najmanje je 20 milijuna bilo debelo 2005. godine. U dječjoj i adolescentnoj dobi  učestalost debljine se udvostručila i utrostručila u odnosu na stanje prije 25 godina. Predviđa se da će 2015. godine prekomjernu tjelesnu težinu imati oko 2.3 milijarde odraslih, a debelih će biti više od 700 milijuna. Na liječenje debljine troši se 2-6%, a po nekim procjenama i do 7%, ukupnih sredstava fondova zdravstvenih osiguranja. Po procjenama Svjetske zdravstvene organizacije iz 2002. godine oko 58% slučajeva dijabetesa, 21% ishemijske bolesti srca i 8-42% karcinoma može se pripisati utjecaju BMI>21 kg/m2. Oko 85% bolesnika s diabetesom imaju tip 2 diabetes mellitusa, a od njih 90% su debeli ili imaju prekomjernu tjelesnu težinu. Procijenjeni direktni i indirektni troškovi za liječenje debljine samo u SAD-u 2002. godine iznosili su oko 132 milijarde dolara.3

Učestalost debljine u Hrvatskoj, također ima epidemijske razmjere. Ispitivanje Hrvatskog Zavoda za javno zdravstvo provedeno 2003. godine pokazalo je da nešto više od polovine žena i 2/3 odraslih muškaraca imaju tjelesnu težinu veću od normalne (BMI>25 kg/m²; žene: 54.3%, muškarci: 63.2%). Svaki peti odrasli stanovnik naše zemlje je debeo (BMI>30 kg/m²; žene: 20.6%, muškarci: 20.2%), a trećina žena i skoro polovina muškaraca imaju prekomjernu tjelesnu težinu (BMI:25-30 kg/m²; žene: 33.7%, muškarci: 43%).4 Oko polovine žena i trećine muškaraca u Hrvatskoj imaju povećan opseg struka po kriterijima Američkog nacionalnog edukcijskog programa o kolesterolu (NCEP ATP III), što sugerira postojanje visceralne debljine (54% žena s opsegom struka >88 cm i 37% muškaraca s opsegom struka >102 cm).5 Međutim, kada bi se primijenili kriteriji Međunarodnog društva za dijabetes (IDF) (normalan opseg struka za žene <80 cm,  a za muškarce <94 cm), koji su primjereniji našoj populaciji, prevalencija visceralne debljine bila bi i veća.⁶ Visceralna debljina je usko povezana s razvojem metaboličkog sindroma, čija je prosječna učestalost oko 30%. Učestalost se razlikuje u različitim dijelovima svijeta i ovisi o dobi, spolu i dijagnostičkim kriterijima, a kreće se i do 70%.⁷

Patofiziologija debljine

Debljina je kronična bolest karakterizirana povećanjem mase masti u masnom tkivu. Masno tkivo je središnje mjesto za skladištenje nepotrošene energije. Ona se nakuplja u obliku masti u vrijeme kada je unos energije veći od njene potrošnje i predstavlja energetsku rezervu za periode gladi, kada se pojačano troši. U masnom tkivu odvija se vrlo intenzivan metabolizam. Masno tkivo je ujedno i žlijezda s unutarnjim lučenjem koja izlučuje citokine (adipokine) koji imaju endokrinu, parakrinu i autokrinu funkciju. Dva su tipa masnog tkiva, visceralno i potkožno, koji se strukturno i funkcionalno razlikuju i pokazuju različit utjecaj na metabolizam. Visceralni oblik debljine, u kojem se dominantno nakuplja mast u trbušnom masnom tkivu, povezan je s većim rizikom metaboličkog sindroma. Visceralni oblik debljine, u kojem se dominantno nakuplja mast u trbušnom masnom tkivu, povezan je s većim rizikom metaboličkog sindroma i kardiovaskularnih komplikacija.^8-9 Poređenje profila genske ekspresije pokazalo je u oba tipa masnog tkiva ekspresiju 5894 gena.¹⁰ Ova dva tipa masnog tkiva pokazuju razlike u ekspresiji 347 (5.89%) gena. Razlike uključuju gene uključene u staničnu diferencijaciju i adipogenezu, lipolizu, sekreciju citokina i čimbenika zgrušavanja, sugerirajući postojanje regionalnih razlika u diferencijaciji i adipogenom kapacitetu, a također i u oslobađanju sekretornih produkata iz stanica masnog tkiva uključenih u procese lipolize, regulacije metabolizma ugljikohidrata, upale i zgrušavanja krvi. U visceralnom masnom tkivu debelih osoba zabilježena je jača ekspresija gena za IL-6, PAI-1, AT1-R, b3R, G-R, A-R, a u potkožnom masnom tkivu gena za leptin i adiponektin, pri čemu su izražene i spolne razlike.^11-12   Ekspresija gena za PPARg snižena je u visceralnom masnom tkivu prekomjerno teških osoba, ali ne i u debelih. Sve više je podataka koji potkrijepljuju hipotezu da u masnom tkivu debelih osoba postoji hipoksemija koja može poremetiti ekspresije gena koji upravljaju sintezom i izlučivanjem različitih citokina. ^13-16 Hipoksemija se događa kada raspoloživi kisik u masnom tkivu nije dostatan da zadovolji potrebe tkiva, čije potrebe su povećane zbog hipertrofije masnih stanica. Različit učinak na metabolizam ova dva tipa masnog tkiva dijelom je posljedica i različitog smještaja u odnosu na jetru, koja je središnji metabolički organ. Visceralno masno tkivo izlučuje adipokine u portalni krvotok kojim stižu u jetru, zbog čega je jače izražen učinak na jetru i metabolizam, dok potkožno masno tkivo izlučuje adipokine u sistemsku cirkulaciju pa je i njihov učinak na jetru i metabolizam slabiji. Zbog ovih razlika centripetalni (visceralni) tip debljine povezan je s većim rizikom metaboličkog sindroma nego centrifugalni tip u kojem dominira nakupljanje masti u potkožnom masnom tkivu. Centralni tip debljine neovisan je čimbenik rizika za razvoj metaboličkog sindroma. Ponekad se metabolički sindrom razvija u bolesnika koji još nisu debeli (BMI<30 kg/m2), ali imaju povećan opseg struka, kao posljedicu nakupljanja masti u visceralnom masnom tkvu. Još nisu poznati svi uzroci i mehanizmi koji utječu na tip debljine. Do sada je ustanovljena genetska osnova distribucije masti, pri čemu je dominantan utjecaj gena za spolne hormone i glukokortikoide. Ustanovljena je povezanost distribucije masti i gena za: E-R, A-R, G-R, PPARg, ENNP1, 5-HT 2A receptor u muškaraca ali ne i u žena, CR1, SCD1, UCP1, L-R, adiponektin, hormon rasta, MTHFR, IL-15, b3 adrenergički receptor, MC4R, MC3R, BRS3 i translin. ^17-32 Genetski utjecaj na ditribuciju masti jače je izražen u žena nego u muškaraca.³³ Starenje je povezano s nakupljanjem masti u organizmu i smanjenjem mišićne mase, a dolazi i do redistribucije masti iz potkožnog u visceralno masno tkivo.³⁴ Još uvijek nema dovoljno podataka o utjecaju negenetskih čimbenika, kao što su način prehrane i tjelesna aktivnost, na distribuciju masti i tip debljine, mada se ustanovilo da pušenje i konzumiranje alkohola utječu na visceralni tip debljine.

Vrlo je intenzivna „komunikacija“ masnog tkiva i ostalih žlijezda s unutarnjim lučenjem, a bogata je razmjena „informacija“ i s ostalim organskim sustavima. Ova komunikacija masnog tkiva s ostalim žlijezdama odvija se preko aferentnog kraka kojim hormoni drugih žlijezda djeluju na adipocite vezanjem za receptore koji se nalaze na njima i preko eferentnog kraka kojeg sačinjavaju adipokini koje masno tkivo izlučuje u krv. Na adipocitima se nalaze receptori velikog broja hormona, kao što su membranski GPCR (IR, glukagonski receptor, GH-R, PRL-R, TSH-R, CRH-R1, CRH-R2, gastrin/CCKB-R, GLP-1 R, AT1/2-R, NPY-R), nuklearni receptori steroidnih hormona (G-R, VDR, TH-R, A-R, E-R, P-R), receptori upalnih citokina (L-R, IL-6 R, TNF-a R) i adrenergičkog sustava (b1R, b2R, b3R, a1R, a2R) preko kojih endokrini, autonomni živčani sustav i imunološki sustav mogu utjecati na funkciju masnih stanica.^35-54 Među adipokinima koje izlučuje masno tkivo izdvajaju se hormoni leptin, adiponektin, rezistin, vaspin i perilipin s brojnim učincima na različitim tkivima.^55-60 Osim njih izlučuju se i drugi adipokini s autokrinim, parakrinim djelovanjem i učinkom na drugim organskim sutavima, kao što su: TNF-a, IL-6, TGFb, MCP-1, PAI-1, CFB, ASP, adipsin, prolaktin, apelin, angiotenzinogen, angiotenzin II, visfatin, hemerin.^61-68 U debljini dolazi do promjene ekspresije nekih gena u stanicama masnog tkiva, kao što su geni za FAT/CD36, LPL, ATGL, HSL, GPX-3, amiloidni protein A1, angiotenzin konvertirajući enzim, RBP-4, osteoprotegerin, CETP, apolipoprotein E, katepsin S, aromataza ovisna o citokromu P450, 17bHSD, 11bHSD, što uzrokuje i promjene funkcije adipocita.^69-74

Regulacija unosa hrane i ravnoteže energije složen je proces koji uključuje integraciju endogenih i egzogenih, senzoričkih signala. U sustavu regulacije tjelesne težine središnje mjesto ima hipotalamus. To je mjesto integracije signala endokrinog sustava, sustava za regulaciju metabolizma energije organizma, središnjeg i autonomnog živčanog sustava. U hipotalamusu važno mjesto u regulaciji unosa hrane i metabolizma energije igra nucleus arcuatus u kojem suprotne funkcije imaju melanokortni sustav i AGRP/NPY neuroni. Melanokortni sustav predstavlja potencijalni supstrat za integraciju dugotrajnih adipostatskih i kratkotrajnih signala sitosti. aMSH vezanjem za MC3 i MC4 receptore pokreće signale koji završavaju osjećajem sitosti i prekidom uzimanja hrane.⁷⁵ U nucleus arcuatusu nalaze se dvije međusobno povezane skupine neurona koje oslobađaju NPY i AgRP. AgRP inhibira aktivnost MC4 receptora, a NPY stimulira Y1 receptore u paraventrikularnim jezgrama hipotalamusa uzrokujući snažnu stimulaciju osjećaja gladi i uzimanje hrane.⁷⁶ NPY je najsnažniji oreksogen u organizmu. Uz njega oreksogeno djeluju inzulin i ghrelin. Ostali signali koji stižu s periferije djeluju anoreksogeno, odnosno izazivaju osjećaj sitosti. Među njima najznačajniji su leptin i kolecistokinin.⁷⁷ Leptin je hormon stanica masnog tkiva čija je razina u krvi srazmjerna količini masnog tkiva, a ima brojne učinke na različitim tkivima. Leptin se veže za leptinske receptore u nulceus arcuatusu u hipotalamusu stimulirajući POMC neurone i preko njih MC4 receptore u paraventrikularnim jezgrama hipotalamusa. Iz njih signal putuje u stanice kore mozga koje podražuje, što rezultira osjećajem sitosti. U debelih ljudi postoji rezistencija na leptin, pa izostaje očekivani učinak na osjećaj sitosti i smanjenje uzimanja hrane. Leptin djeluje inhibitorno na NPY/AgRP neurone u nulceus arcuatusu, smanjujući i na ovaj način osjećaj gladi. Kolecistokinin djeluje anoreksogeno, a učinak ostvaruje vežući se za kolecistokininske receptore tipa A u nucleus arcuatusu.

Masno tkivo izlučuje adipokine koji utječu na metaboličke promjene u organizmu. Adiponektin je hormon koji ima snažan utjecaj na metabolizam ugljikohidrata, a posredno i masti. On pojačava osjetljivost inzulinskih receptora. U debljini je njegova razina u plazmi snižena što za posljedicu ima razvoj inzulinske rezistencije i povećan rizik nastanka dijabetesa i nealkoholnog steatohepatitisa (NASH).^78-79 S inzulinskom rezistencijom povezan je i sindrom apneje u snu. Vaspin je inhibitor serinske proteaze u visceralnom masnom tkivu.⁸⁰ Djeluje slično adiponektinu na funkciju inzulinskih receptora i metabolizam ugljikohidrata. Međutim, u debljini njegova razina u plazmi je povišena, što je vjerojatno kompenzatorni mehanizam kojim bi se barem djelomično mogao kompenzirati negativan utjecaj niske razine adiponektina na osjetljivost inzulinskih receptora. Utjecaj rezistina na osjetljivost inzulinskih receptora suprotan je djelovanju adiponektina, pa povišena razina rezistina u debljini utječe na razvoj inzulinske rezistencije.⁸¹ Perilipin je citokin koji primarno djeluje na metabolizam masti.⁸² Veže se s trigliceridnom lipazom iz masnog tkiva uzrokujući lipolizu triglicerida u adipocitima i oslobađanje slobodnih masnih kiselina. Povišena razina prerilipina u debljini povezana je s razvojem inzulinske rezistencije. To su samo osnovni učinci, jer svi ovi hormoni imaju širok spektar djelovanja na fiziološke funkcije različitih tkiva i organa. Masno tkivo izlučuje i druge proteine, citokine, koji mogu djelovati kao čimbenici upale, stimulatori staničnog rasta, regulatori sustava zgrušavanja krvi i sustava za regulaciju arterijskog tlaka.

Komplikacije debljine

Među najčešće komplikacije debljine ubraja se metabolički sindrom, karakteriziran inzulinskom rezistencijom, hipertrigliceridemijom i arterijskom hipertenzijom.^5,6 Metabolički sindrom ubrzava proces ateroskleroze i nastanak njenih komplikacija (kardiovaskularna i cerebrovaskularna bolest). Pri tome je visceralno nakupljanje masti, odnosno centralni tip debljine, neovisan čimbenik rizika za razvoj metaboličkih komplikacija. Relativni rizik koronarne bolesti povećan je 2x u prekomjernoj težini, a 3x u debeljini, dok je rizik cerebrovaskularnog inzulta 2x veći. Debljina je značajan čimbenik rizika za diabetes mellius tip 2. Debljina je povezana i s većim rizikom nastanka malignih bolesti.⁸³ Procjenjuje se da bi se broj malignih bolesti u svijetu smanjio za 1/3 kada bi sve debele osobe smršavile do normalne tjelesne težine. Debljina je jedan od glavnih čimbenika rizika za poremećaj disanja u snu. Incidencija ovog poremećaja među debelim osobama kreće se u rasponu 40-93%. U bolesnika koji imaju ovaj poremećaj debljina se nalazi u 61-78%. Debljina je povezana i s povećanim rizikom duboke venske tromboze i tromboembolije. Češće se javlja nefrolitijaza i kolelitijaza. Povećan rizik gastrointestinalnih komplikacija, kao što su steatoza jetre i nealkoholni steatohepatitis, refluksna bolest jednjaka i divertikuloza crijeva. Češće su psihičke tegobe, među kojima je najčešća depresija. Narušeno je i reproduktivno zdravlje. U žena dolazi do hiperandrogenemije i anovulacija s posljedičnim infertilitetom. U trudnoći je desetorostruko povećan rizik arterijske hipertenzije, povećan je rizik gestacijskog dijabetesa i fetalnih malformacija. U muškaraca je češći infertilitet zbog astenozoospermije, a oko 30% debelih muškaraca ima erektilnu disfunkciju (oko 80% muškaraca s erektilnom disfunkcijom su debeli).⁸⁴ Debljina je važan čimbenik rizika za razvoj osteoartritisa.⁸⁵ Donedavno je bilo općeprihvaćeno da debljina štiti od osteoporotičnih prijeloma kosti. Novija istraživanja su pokazala da mršavost povećava rizik prijeloma, ali da debljina ne štiti sigurno od prijeloma, a može biti povezana i s povećanim rizikom prijeloma (u djece i adolescenata).⁸⁶ Komplikacije debljine su brojne i česte, a prikazane su u Tablici 1. Ove komplikacije smanjuju kvalitet života i povećavaju rizik smrti.⁸⁷ Zbog epidemije debljine može se očekivati i skraćenje očekivanog trajanja života. Po nekim predviđanjima današnja djeca koja se rađaju u SAD-u živjet će četiri do devet mjeseci kraće od njihovih roditelja, zbog epidemije debljine.⁸⁸

Tablica 1. Komplikacije debljine.

Table 1. Complications of obesity

	Organski sustav / Organ system	Komplikacija / Complication
I	kardiovaskularni / cardiovascular	koronarna bolest / coronary artery disease
		srčane aritmije / hearth arrhythmia
		arterijska hipertenzija / arterial hypertension
II	cerebrovaskularni / cerebrovascular	cerebrovaskularna bolest /cerebrovascular disease
		Alzheimerova bolest / Alzheimer disease
III	metabolički / metabolic	metabolički sindrom / metabolic syndrome
		dislipoproteinemije / dyslipidemia
IV		Diabetes mellitus tip 2 /diabetes mellitus type 2
V	gastrointestinalni / gastrointestinal	steatoza jetre i nealkoholni steatohepatitis /hepatic steatosis and non-alcoholic steatohepatitis
		gastroezofagealna refluksna bolest /gastroesophageal reflux disease
		divertikuloza crijeva / colonic diverticulosis
		kolelitijaza / cholelithiasis
VI	maligne bolesti / malignant diseases	karcinom debelog crijeva / colon carcinoma
		karcinom dojke u postmenopauzi /postmenopausal breast carcinoma
		endometrijalni karcinom maternice /endometrial carcinoma
		karcinom bubrega / renal carcinoma
		karcinom prostate / prostate carcinoma
		karcinom jajnika / ovarian carcinoma
		karcinom žučnjaka / gallbladder carcinoma
		adenokarcinom jednjaka /oesophageal adenocarcinoma
		karcinom štitnjače /thyroid carcinoma
		melanom /melanoma
VII	respiratorni / respiratory	opstruktivni poremećaj disanja u snu /obstructive sleep apnea
		hipoventilacijski sindrom /obesity hypoventilation syndrome
VIII	reproduktivno zdravlje / reproductive health žene / women:	hiperandrogenemija, anovulacije, infertilitet /hyperandrogenemia, anovulation, infertility
		u trudnoći: arterijska hipertenzija, gestacijski dijabetes i fetalne malformacije pregnancy: arterial hypertension, gestational diabetes and fetal malformations
	muškaraci / men:	astenozoospermija, infertilitet /asthenozoospermia, infertility
		erektilna disfunkcija /erectile dysfunction
IX	lokomotorni / locomotor	osteoartritis /osteoarthritis
		povećan rizik prijeloma kosti u djece i adolescenata /incrised risk of bone fracture in children and adolescents
X	sustav zgrušavanja krvi / coagulation system	duboka venska tromboza i tromboembolija /deep venous thrombosis and thromboembolism
XI	ekskretorni / excretory	nefrolitijaza / nephrolithiasis
XII	psihičko zdravlje / mental health	depresija / depression

Liječenje debljine

Liječenje debljine je dugotrajno i složeno. Nakon početnog mršavljenja najčešće slijedi ponovno debljanje, pa je liječenje dugoročno često neučinkovito. Rezultati prevencije debljine nisu ništa bolji. jer svi dosadašnji pokušaji zaustavljanja epidemije debljine nisu dali zadovoljavajuće rezultate. Razlozi za to su brojni, a uključuju socio-kulturološke, ekonomske, psihološke, genetske i patofiziološke čimbenike. Zato jednostavni pristupi liječenju i prevenciji debljine dugoročno ne daju zadovoljavajuće rezultate. Štoviše, pokazalo se da brzo i energično mršavljenje kasnije rezultira još bržim debljanjem. Ciljevi liječenja debljine danas su, u svjetlu ovih saznanja, znatno skromniji nego ranije. Prvi cilj je postići umjereno smanjenje tjelesne težine za oko 10% u periodu od pola godine.⁸⁹ Preporuča se mršavljenje brzinom 1-3 kg mjesečno, ne više od 4 kg mjesečno. U drugoj fazi liječenja nastoji se održati postignutu nižu tjelesnu težinu kroz duži period, što je osnovni problem. Tek kada se osigura stabilno održavanje niže tjelesne težine može se ponovno pokušati u narednom ciklusu postići dodatno smanjenje težine. Pristup liječenju je multidisciplinaran. Osobe koje imaju prekomjernu tjelesnu težinu mogu same uz pomoć liječnika obiteljske medicine isplanirati program mršavljenja. Međutim, bolesnici koji su debeli, a imaju i komplikacije debljine, trebaju se liječiti pod kontrolom endokrinologa. U liječenju se preporuča promijena načina života koji stimulira debljanje i uklanjanje štetnih navika. Potrebno je promijeniti način prehrane (smanjiti energetski unos hranom za 500-1000 kcal od dnevnih energetskih potreba, povećati unos voća i povrća na više od 400 g/dan) i pojačati tjelesnu aktivnost (redovite svakodnevne šetnje najmanje pola sata dnevno, a preporučljivo 1-1,5 sat svaki dan ili barem 5 dana u tjednu). Važno je osigurati i dovoljno sna (8 sati/dan) jer je skraćeno trajanje sna od 5-6 sati dnevno povezano s većim rizikom debljanja. U slučaju da se na ovaj način ne postigne željeni cilj u obzir dolazi medikamentozno liječenje. Farmakoterapija višestruko povećava broj osoba u kojih se postiže i kroz duži period održava postignuta niža tjelesna težina. Na raspolaganju su dva lijeka, sibutramin i orlistat, koji omogućuju smanjenje tjelesne težine za oko 10% i održavanje postignute tjelesne težine u periodu u kojem se lijek uzima. Nerijetko je u liječenju debljine potrebna i pomoć psihijatra zbog manifestne depresije. U bolesnika u kojih sve navedene metode nisu dale željene rezultate, a ugroženi su komplikacijama debljine, koriste se barijatrijske operacije želuca kojima se postiže učinkovito smanjenje tjelesne težine. Međutim, čak i nakon barijatrijskih operacija i značajnog početnog mršavljenja, neki bolesnici se kasnije opet udebljaju, pa je potreban stalan napor u održavanju postignute niže tjelesne težine. U tome je od pomoći i razumijevanje i pomoć obitelji, uže okoline, kao i šire društvene zajednice.

Kratice / Abbreviations:

IL 6 = interleukin (inteleukin 6),

PAI-1= plasminogen activator inhibitor type 1 (tip 1 inhibitora aktivatora plazminogena)

AT1-R =angiotensin II type 1 receptor (tip 1 receptora angiotenzina II)

bR = beta receptor (beta receptor)

G-R = glucocorticoid receptor (glukokortikoidni receptor)

A-R = androgen receptor (androgeni receptor)

PPARg1 = peroxisome proliferator-activated receptor gamma type 1 (tip 1 gama receptora aktiviran

proliferatorom peroksizoma)

ENPP1 = ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ektonukleotidna pirofosfataza/fosfodiesteraza 1)

5-HT 2A receptor = 5 hydroxytryptamine 2A receptor (5-hidroksitriptamin 2A receptor)

CR1 = cannabinoid receptor 1 (kanabionoidni receptor tip 1)

SCD1 = stearoyl-coenzyme A desaturase (stearoil-koenzim A-desaturaza)

UCP1 = uncoupling protein-1 (nevezani protein tip 1)

L-R = leptin receptor (leptinski receptor)

MTHFR = methylenetetrahydrofolate reductase (reduktaza metilentetrahidrofolata)

GPCR = G protein-coupled receptor (G-protein vezani receptor)

IR = insulin receptor (inzulinski receptor)

GH-R = growth hormone receptor (receptor hormona rasta)

PRL-R = prolactin receptor (prolaktinski receptor)

TSH-R = thyrotropin receptor (tireotropinski receptor)

CRH-R1 = corticotropin-releasing hormone receptor-1 (tip 1 receptora hormona koji oslobađa kortikotropin)

CRH-R2 = corticotropin-releasing hormone receptor-2 (tip 2 receptora hormona koji oslobađa kortikotropin)

gastrin/CCKB-R = gastrin/cholecystokinin B receptor (receptor gastrina i kolecistokinina tipa B)

GLP-1 R = glucagon-like peptide-1 receptor (receptor tipa 1 peptida sličnog glukagonu),

IL-6 R = interleukin 6 receptor (receptor interleukina 6)

TNF-a R = tumor necrosis factor-alpha receptor (alfa receptor čimbenika raspada tumora)

TGFb = transforming growth factor-beta1( beta 1 transformirajući čimbenik rasta)

VDR = vitamin D receptor (receptor vitamina D)

TH-R = thyroid hormone receptor (receptor tiroidnih hormona)

E-R= estrogen receptor (estrogeni receptor)

P-R = progesterone receptor (progesteronski receptor)

aR = alpha receptor (alfa receptor)

MCP-1 = monocyte chemoattractant protein -1 (monocitni kemoprivlačeći protein tip 1)

CFB = complement factor B (faktor B komplementa)

ASP = acylation stimulating protein (protein koji stimulira prijenos acil skupina)

FAT/CD36 = fatty acid translocase (translokaza masnih kiselina)

LPL = lipoprotein lipase (lipoproteinska lipaza)

ATGL = adipose tissue triglyceride lipase (trigliceridna lipaza masnog tkiva)

HSL = hormone sensitive lipase (hormon senzitivna lipaza)

GPX-3 = glutathione peroxidase 3 (tip 3 peroksidaze glutationa)

RBP-4 = retinol binding protein 4 (tip 4 proteina koji veže retinol)

CETP = cholesteryl ester transfer protein (protein koji prenosi kolesteril ester)

HSD = hydroxysteroid dehydrogenase (hidroksisteroid dehidrogenaza)

vaspin = visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor (inhibitor serinske proteaze izoliran iz visceralnog masnog tkiva)

NPY = neuropeptide Y (neuropeptid Y)

AgRP = agouti-related protein (protein povezan s agouti)

POMC = propiomelanocortin (propiomelanokortin)

GLP1 = glucagon-like peptide-1 (tip 1 peptida sličnog glukagonu)

aMSH = a-melanocyte-stimulating hormone (alfa melanocitni stimulirajući hormon)

MC4R = melanocortin-4 receptor (tip 4 melanokortnog receptora)

MC3R = melanocortin-3 receptor (tip 3 melanokortnog receptora)

BRS3 = bombesin receptor subtype 3 (podtip 3 receptora za bombezin)

APPL1 = adaptor protein containing PH domain, PTB domain and leucine zipper motif 1 (adaptor protein koji sadrži PH domenu, PTB domenu i leucin zatvarač motiv 1)

Literatura

1. WHO, Fact sheet N°311. 2006 SeptemberJames WPT, Rigby N, Leach R. The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004;11:3-8.
2. James WPT, Rigby N, Leach R. The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004;11:3-8.
3. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics – 2008 Update. Dallas, Texas: American Heart Association 2008.
4. Heim I. Leontić K, Gostović MJ. Obesity and overweight in Croati. Acta Med Croati ca 2007 Jun;61(3):267-73.
5. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.
6. The IDF consensus Worldwide definition od the metabolic syndrome. International Diabetes Federation Vol 2005; 2005.
7. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J and for the IDF Epidemiology Task Force Consensus The metabolic syndrome – a new worldwide definition. Lancet 2005 Sept;366(9491):1059-1062.
8. Rimm EB, Stampfer MJ, Giovannucci E i sur. Body size and fat distribution as predictors of coronary heart disease among middle-aged and older US men. Am J Epidemiol 1995;141:1117-27.
9. Rexrode KM, Carey VJ, Hennekens ChM i sur. Women Abdominal Adiposity and Coronary Heart Disease in Women. JAMA 1998;280(21):1843-48.
10. Vohl MC, Sladek R, Robitaille J i sur. A survey of genes differentially expressed in subcutaneous and visceral adipose tissue in men. Obes Res 2004 Aug;12(8):1217-22.
11. Linder K, Arner P, Flores-Morales A, Tollet-Egnell P, Norstedt G. Differentially expressed genes in visceral or subcutaneous adipose tissue of obese men and women. J Lipid Res 2004 Jan;45(1):148-54.
12. Arner P. Hunting for human obesity genes? Look in the adipose tissue! Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord 2000;24 (Suppl. 4): 57–62.
13. Ambrosini G, Nath AK, Sierra-Honigmann MR, Flores-Riveros J. Transcriptional activation of the human leptin gene in response to hypoxia. Involvement of hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem 2002;277:34601–09.
14. Ozcan U, Cao Q, Yilmaz E i sur. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science 2004;306:457– 61.
15. Kurata A, Nishizawa H, Kihara S i sur. Blockade of Angiotensin II type-1 receptor reduces oxidative stress in adipose tissue and ameliorates adipocytokine dysregulation. Kidney Int 2006 Nov;70(10):1717-24.
16. Hosogai N, Fukuhara A, Oshima K i sur. Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokine dysregulation. Diabetes 2007 Apr;56(4):901-11.
17. Okura T, Koda M, Ando F, Niino N, Ohta S, Shimokata H. Association of polymorphisms in the estrogen receptor alpha gene with body fat distribution. Int J Obes Relat Metab Disord 2003 Sep;27(9):1020-7.
18. Dieudonne MN, Pecquery R, Boumediene A, Leneveu MC, Giudicelli Y. Androgen receptors in human preadipocytes and adipocytes: regional specificities and regulation by sex steroids. Am J Physiol 1998 Jun;274(6 Pt 1):C1645-52.
19. Van Rossum EF and Lamberts SW. Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene and their associations with metabolic parameters and body composition. Recent Prog Horm Res 2004;59:333-57.
20. Li LL, Ma XL, Ran JX i sur. Genetic polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma 2 Pro12Ala on ethnic susceptibility to diabetes in Uygur, Kazak and Han subjects Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008 Feb;35(2):187-91.
21. González-Sánchez JL, Zabena C i sur. Variant rs9939609 in the FTO gene is associated with obesity in an adult population from Spain. Clin Endocrinol (Oxf) 2008 Jun 27.
22. González-Sánchez JL, Zabena C, Martínez-Larrad MT, Martínez-Calatrava MJ, Pérez-Barba M, Serrano-Ríos M. Association of ENPP1 (PC-1) K121Q polymorphism with obesity-related parameters in subjects with metabolic syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2008 May;68(5):724-9.
23. Ying S, Liu XM, Sun YM, Pan SH. Genetic polymorphism c.1438A>G of the 5-HT(2A) receptor is associated with abdominal obesity in Chinese Northern Han population. Mol Biol Rep 2009 Jan;36(1):91-5.
24. Peeters A, Beckers S, Mertens I, Van Hul W, Van Gaal L. The G1422A variant of the cannabinoid receptor gene (CNR1) is associated with abdominal adiposity in obese men. Endocrine 2007 Apr;31(2):138-41.
25. Warensjö E, Ingelsson E, Lundmark P i sur. Polymorphisms in the SCD1 gene: associations with body fat distribution and insulin sensitivity. Obesity (Silver Spring) 2007 Jul;15(7):1732-40.
26. Sramkova D, Krejbichova S, Vcelak J i sur. The UCP1 gene polymorphism A-3826G in relation to DM2 and body composition in Czech population. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007 May;115(5):303-7.
27. Fairbrother UL, Tankó LB, Walley AJ, Christiansen C, Froguel P, Blakemore AI. Leptin receptor genotype at Gln223Arg is associated with body composition, BMD, and vertebral fracture in postmenopausal Danish J Bone Miner Res 2007 Apr;22(4):544-50.
28. Katsuda Y, Asano A, Murase Y i sur. Association of genetic variation of the adiponectin gene with body fat distribution and carotid atherosclerosis in Japanese obese subjects. J Atheroscler Thromb 2007 Feb;14(1):19-26
29. Zhang XL, Jiang X, Liu YP, Du HR, Zhu Q. Identification of Avai polymorphisms in the third intron of GH gene and their associations with abdominal fat in chickens. Poult Sci 2007 Jun;86(6):1079-83.
30. Di Renzo L, Bigioni M, Bottini FG i sur. Normal Weight Obese syndrome: role of single nucleotide polymorphism of IL-15R alpha and MTHFR 677C–>T genes in the relationship between body composition and resting metabolic rate. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2006 Sep-Oct;10(5):235-45.
31. de Luis DA, Aller R, Izaola O, Gonzalez-Sagrado M, Conde R. Relation of Trp64Arg polymorphism of beta3-adrenoreceptor gene with cardiovascular risk factors in presurgical morbidly obese patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2006 Sep-Oct;10(5):235-45.
32. Fang QC, Jia WP, Gao F i sur. Association of variants in APPL1 gene with body fat and its distribution in Chinese patients with type 2 diabetic mellitus. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2008 Feb 5;88(6):369-73.
33. Zillikens MC, Yazdanpanah M, Pardo LM i sur. Sex-specific genetic effects influence variation in body composition. Diabetologia 2008 Dec;51(12):2233-41.
34. Horber FF, Ruber B, Thomi FA, Jensen EX, Haeger P. Effect of sex and age on bone mass, body composition, and fuel metabolism in humans. Nutrition 1997;13:424 –534.
35. Olefsky JM, Jen P, Reaven GM, Alto P. Insulin binding to isolated human adipocytes. Diabetes 1974 Jul;23(7):565-71.
36. Gavin JR 3rd, Saltman RJ, Tollefsen SE. Growth hormone receptors in isolated rat adipocytes. Endocrinology 1982 Feb;110(2):637-43.
37. Spooner PM, Chernick SS, Garrison MM, Scow RO. Development of lipoprotein lipase activity and accumulation of triacylglycerol in differentiatin. 3T3-L1 adipocytes. Effects of prostaglandin F2alpha, 1-methyl-3-isobutylxanthine, prolactin, and insulin. J Biol Chem 1979 Feb 25;254(4):1305-11.
38. McAveney KM, Gimble JM, Yu-Lee L. Prolactin receptor expression during adipocyte differentiation of bone marrow stroma. Endocrinology 1996 Dec;137(12):5723-6.
39. Kitabgi P, Rosselin G, Bataille D. Interactions of glucagon and related peptides with chicken adipose tissue. Horm Metab Res 1976 Jul;8(4):266-70.
40. Tate RL, Holmes JM, Kohn LD, Winand RJ. Characteristics of a solubilized thyrotropin receptor from bovine thyroid plasma membranes. J Biol Chem 1975 Aug 25;250(16):6527–33.
41. Seres J, Bornstein SR, Seres P i sur. Corticotropin-releasing hormone system in human adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab 2004 Feb;89(2):965-70.
42. Attoub S, Levasseur S, Buyse M i sur. Physiological role of cholecystokinin B/gastrin receptor in leptin secretion. Endocrinology 1999 Oct;140(10):4406-10.
43. Valverde I, Mérida E, Delgado E, Trapote MA, Villanueva-Peñacarrillo ML. Presence and characterization of glucagon-like peptide-1(7-36) amide receptors in solubilized membranes of rat adipose tissue. Endocrinology 1993 Jan;132(1):75-9.
44. Kawamata Y, Habata Y, Fukusumi S i sur. Molecular properties of apelin: tissue distribution and receptor binding. Biochim. Biophys Acta 2001:1538:162–71.
45. Feldman D, Loose D. Glucocorticoid receptors in adipose tissue. Endocrinology 1977 Feb;100(2):398-405.
46. Kawada T, Kamei Y, Sugimoto E. The possibility of active form of vitamins A and D as suppressors on adipocyte development via ligand-dependent transcriptional regulators. Int J Obes Relat Metab Disord 1996 Mar;20 Suppl 3:S52-7.
47. Ciaraldi TP, Marinetti GV. Hormone action at the membrane level. VIII. Adrenergic receptors in rat heart and adipocytes and their modulation by thyroxine. Biochim Biophys Acta 1978 Jul 3;541(3):334-46.
48. O’Brien SN, Welter BH, Mantzke KA, Price TM. Identification of progesterone receptor in human subcutaneous adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:509-13.
49. Bai Y, Zhang S, Kim KS, Lee JK, Kim KH. Obese gene expression alters the ability of 30A5 preadipocytes to respond to lipogenic hormones. J Biol Chem 1996; 271: 13939-42.
50. Päth G, Bornstein SR, Gurniak M et al. Human breast adipocytes express interleukin-6 (IL-6) and its receptor system: increased IL-6 production by beta-adrenergic activation and effects of IL-6 on adipocyte function. J Clin Endocrinol Metab 2001 May;86(5):2281-8.
51. Yamaguchi M, Murakami T, Tomimatsu T i sur. Autocrine inhibition of leptin production by tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) through TNF-alpha type-I receptor in vitro. Biochem Biophys Res Commun 1998 Mar 6;244(1):30-4.
52. Fain JN and Garcia-Shinz JA. Adrenergic regulation of adipocyte metabolism. Lipid Res 1983;24:945-66.
53. Tavernier G, Barbe P, Galitzky J i sur. Expression of beta3-adrenoceptors with low lipolytic action in human subcutaneous white adipocytes. J Lipid Res 1996 Jan;37(1):87-97.
54. Kuo LE, Kitlinska JB, Tilan JU i sur. Neuropeptide Y acts directly in the periphery on fat tissue and mediates stress-induced obesity and metabolic syndrome. Nat Med 2007;13: 803-11.
55. Zhang YY, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homolog. Nature 1994;372:425-32.
56. Maeda K, Okubo K, Shimomura I, Funahashi T, Matsuzawa Y, Matsubara K. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant Gene transcript 1). Biochem Biophys Res Commun 1996 Apr 16;221(2):286-9.
57. Arita Y, Kihara S, Ouchi N i sur. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999 Apr 2;257(1):79-83.
58. Steppan CM, Brown EJ, Wright CM i sur. A family of tissue-specific resistin-like molecules. Proc Natl Acad Sci USA 2001 Jan 16;98(2):502-6.
59. Hida K, Wada J, Eguchi J i sur. Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor: a unique insulin-sensitizing adipocytokine in obesity. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:10610–15.
60. Greenberg AS, Egan JJ, Wek SA, Garty NB, Blanchette-Mackie EJ, Londos C. Perilipin, a major hormonally regulated adipocyte-specific phosphoprotein associated with the periphery of lipid storage droplets. J Biol Chem 1991 Jun 15;266(17):11341-6.
61. Samad F, Yamamoto K, Pandey M, Loskutoff DJ. Elevated expression of transforming growth factor-b in adipose tissue from obese mice. Mol Med 1997;3:37– 48.
62. Greenberg AS, Kimmel AR, Jablons D. Secretion of interleukin-6 by isolated rat adipocytes. Proc of the 71st Annual Meet of The Endocrine Soc 1989:267.
63. Vague P, Juhan-Vague I, Aillaud F i sur. Correlation between blood fibrinolytic activity, plasminogen activator inhibitor level, plasma insulin level, and relative body weight in normal and obese subjects. Metabolism 1986 March;35(3):250-3.
64. Peake PW, O’Grady S, Pussell BA, Charlesworth JA. Detection and quantification of the control proteins of the alternative pathway of complement in 3T3-L1 adipocytes. Eur J Clin Invest 1997 Nov;27(11):922-7.
65. Lee DK, George SR, O’Dowd B. Unraveling the roles of the apelin system: prospective therapeutic applications in heart failure and obesity. Trends Pharmacol Sci 2006;27:190–4.
66. Van Harmelen V, Ariapart P, Hoffstedt J, Lundkvist I, Bringman S, Arner P. Increased adipose angiotensinogen gene expression in human obesity. Obes Res 2000;8:337-41.
67. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M i sur. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of Science 2005;307:426–30.
68. Bozaoglu K, Bolton K, McMillan J i sur. Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome. Endocrinology 2007;148:4687–94.
69. Paglialunga S, Schrauwen P, Roy C i sur. Reduced adipose tissue triglyceride synthesis and increased muscle fatty acid oxidation in C5L2 knockout mice. J Endocrinol 2007 Aug;194(2):293-304.
70. Fain JN, Buehrer B, Bahouth SW, Tichansky DS, Madan AK. Comparison of messenger RNA distribution for 60 proteins in fat cells vs the nonfat cells of human omental adipose tissue. Metabolism 2008 Jul;57(7):1005-15.
71. SkopkovaM, Penesova A, Sell H i sur. Protein array reveals differentially expressed proteins in subcutaneous adipose tissue in obesity. Obesity (Silver Spring) 2007;15:2396-406.
72. Zechner R, Moser R, Newman TC, Fried SK, Breslow JL. Apolipoprotein E gene expression in mouse 3T3-L1 adipocytes and human adipose tissue and its regulation by differentiation and lipid content. J Biol Chem 1991 Jun 5;266(16):10583-8.
73. Taleb S, Lacasa D, Bastard JP i sur. Cathepsin S, a novel biomarker of adiposity: relevance to atherogenesis. FASEB J 2005 Sep;19(11):1540-2.
74. Bujalska IJ, Kumar S, Stewart PM. Does central obesity reflect “Cushing’s disease of the omentum”? Lancet 1997 Apr 26;349(9060):1210-3.
75. Cone RD. The central melanocortin system and energy homeostasis. Trends Endocrinol Metab 1999;10(6):211–16.
76. Mizuno TM and Mobbs CV. Hypothalamic agouti-related protein messenger ribonucleic acid is inhibited by leptin and stimulated by fasting. Endocrinology 1999;140(2):814–17.
77. Stanley BG, Kyrkouli SE, Lampert S, Leibowitz SF. Neuropeptide Y chronically injected into the hypothalamus: a powerful neurochemical inducer of hyperphagia and obesity. Peptides 1986 Nov-Dec;7(6):1189-92.
78. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S i sur. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001 May;86(5):1930-5.
79. Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC i sur. NASH and insulin resistance: Insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome. Hepatology 2002 Feb;35(2):373-9.
80. Hida K, Wada J, Eguchi J i sur. Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor: a unique insulin-sensitizing adipocytokine in obesity. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:10610–15.
81. Sheng CH, Di J, Jin Y i sur. Resistin is expressed in human hepatocytes and induces insulin resistance, Endocrine 2008;33:135–43.
82. Greenberg AS, Egan JJ, Wek SA, Garty NB, Blanchette-Mackie EJ, Londos C. Perilipin, a major hormonally regulated adipocyte-specific phosphoprotein associated with the periphery of lipid storage droplets. J Biol Chem 1991;266:11341–6.
83. Joint World Health Organization/Food and Agriculture Organization Expert Consultation Diet, Nutrition and the Prevention of Chronic Diseases. WHO Technical Report Series no. 916. Geneva: WHO 2003.
84. Jensen TK, Andersson AM, Jorgensen N i sur. Body mass index in relation to semen quality and reproductive hormones among 1,558 Danish men. Fertil Steril 2004;82:863–70.
85. Cicuttini FM, Baker JR, Spector TD. The association of obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study. J Rheumatol 1996;23:1221.
86. Goulding A, Jones IE, Taylor RW, Williams SM, Manning PJ. Bone mineral density and body composition in boys with distal forearm fractures: a dual-energy x-ray absorptiometry study. J Pediatr 2001 Oct;139(4):509-15.
87. Flegal KM, Graubard BI, Williamson DF, Gail MH. Excess deaths associated with underweight, overweight, and obesity. JAMA 2005;293:1861-67.
88. Olshansky SJ, Passaro DJ, Hershow Rcet AL. A potential decline in life expectancy in the United States in the 21st century. N Engl J Med 2005 Mar 17;352(11):1138-45.
89. Jelčić J, Koršić M, Hrvatsko društvo za debljinu. Hrvatski nacionalni konsenzus o dijagnostici i liječenju debljine. Lijec Vjesn 2007 Mar-Apr;129(3-4):51-3.